Hope * Science * Life

NRX-101

vyšetřovací, rychlý nástup a trvalá léčba bipolární deprese u pacientů s akutními sebevražednými myšlenkami a chováním

nrxův vyšetřovací léčebný režim NRX-100/NRX-101, pokud byl schválen americkým FDA a dalšími zdravotnickými regulačními agenturami, by byl prvním léčebným režimem k léčbě sebevražedné bipolární deprese. Dnes není schválen žádný lék k léčbě pacientů s bipolární depresí a sebevražednými myšlenkami a jedinou léčbou schválenou FDA pro tento letální stav je elektrokonvulzivní terapie (ECT), která má dobře známé nežádoucí vedlejší účinky.

NRX-101 je patentovaná perorální fixní kombinace dvou léků schválených FDA: D-cykloserin, modulátor receptoru NMDA; a Lurasidon, antagonista receptoru 5-HT2a, kterému FDA udělila označení průlomové terapie a zvláštní protokolovou dohodu. NRX-101. Produkt byl udělen patent na složení hmoty kvůli synergickému mechanismu účinku objevenému Prof. Danielem Javittem, PhD, MD, podle kterého se obě složky léku navzájem ruší vedlejší účinky v laboratorních experimentech. Dr. Javitt patří mezi nejcitovanější vědce na světě a jako první rozpoznal roli mozkového NMDA receptoru v psychiatrických onemocněních v roce 1987 a vedl tuto oblast neurochemie s více než 600 vědeckými publikacemi, které citovalo 46 000 lidí.

léky antagonisty NMDA byly nedávno široce uznávány k léčbě deprese a sebevraždy. Je však známo, že ty, které přímo blokují kanál NMDA, jako je ketamin a dextrometorfan, způsobují neurotoxicitu (tj. D-cykloserinová složka NRX-101 neprokázala žádný sklon k neurotoxicitě nebo závislosti (odpovědnost za zneužívání) ve standardních laboratorních testech požadovaných FDA. Antagonisté NMDA mají také vysoký potenciál způsobit halucinace, díky čemuž jsou ketamin a dextrometorfan populární jako drogy zneužívání. Patentovaný objev, který je základem patentu NRX-101, částečně ukazuje, že lurasidonová složka NRX-101 blokuje potenciál D-cykloserinu způsobovat halucinace v laboratorních experimentech a halucinace nebyla pozorována ve spojení s NRX-101 v klinických studiích u lidí.

FDA udělil označení průlomové terapie NRX-101 pro ” léčbu těžké deprese a akutních sebevražedných myšlenek a chování u pacientů s bipolární depresí po počáteční stabilizaci ketaminem nebo jinou účinnou terapií.”Studie NRX v inticiální fázi 3 s NRX-101 se zaměřují jak na pacienty, kteří jsou v nouzové péči s aktivními sebevražednými myšlenkami a vyžadují počáteční jednorázovou dávku ketaminu (NRX-100) ke stabilizaci jejich stavu, tak i na pacienty léčené v ambulantním prostředí, kteří mají méně akutní sebevražedné myšlenky.

potenciální klinické výhody NRX-100 / NRX-101, které jsou v současné době studovány v klinických studiích, zahrnují:

• specifické zaměření na bipolární depresi u pacientů s ASIB: více než 50% jedinců s bipolární poruchou se během svého života pokouší o sebevraždu.1 léky, které jsou v současné době schváleny, jsou indikovány pro depresivní poruchu (MDD), depresi rezistentní na léčbu (TRD) a jiné formy deprese.
• potenciální Rychlá stabilizace u pacientů po jedné dávce NRX-100 (ketamin): režim sekvenční léčby* bude vyžadovat pouze jednorázové počáteční podání NRX-100 (ketamin). V klinických studiích prokázal ketamin rychlý nástup, antidepresivní / anti-sebevražedné účinky.2 ketamin může způsobit disociativní účinky (halucinace); opakované podávání by mohlo tyto disociativní účinky dále zvýšit..
  
• pohodlí: Na rozdíl od jiných léčebných postupů se NRX-101 vyvíjí tak, aby umožňoval ambulantní léčbu po počáteční stabilizaci pomocí NRX-100 (ketamin) nebo jiné účinné terapie.

bezpečnostní aspekty NRX-101 byly dosud omezeny na pozorované vedlejší účinky mírné sedace, bolesti hlavy a hypomanie. Nicméně, jak D-cykloserin, tak lurasidon mají širší profily vedlejších účinků ve svých štítcích schválených FDA a tyto nežádoucí účinky mohou být viděny, protože více pacientů je léčeno NRX-101.

mechanismus účinku

NMDA reguluje rychlost myšlenek:
příliš malá aktivita NMDA > zvýšená myšlenka, halucinace, psychóza
příliš mnoho aktivity NMDA > snížené myšlenky, deprese, sebevražda

proprietární duální mechanismus účinku NRX-101 se zaměřuje na receptory NMDA a 5-HT2a-dva klíčové receptory v mozku.

NMDA receptor je glutamátový receptor nacházející se v nervových buňkách. Je rozhodující pro funkci paměti, protože řídí signalizaci z neuronu na neuron. NMDA také přímo reguluje kalciový iontový kanál, který řídí rychlost myšlenek (tvorba nových myšlenek) v mozku. D-cykloserin, jedna z účinných látek v NRX-101, se zaměřuje na receptor NMDA a moduluje aktivitu NMDA, což potenciálně podporuje normální tempo generování myšlenek. Několik studií na lidech prokázalo, že podávání D-cykloserinu vyvolává antidepresivní účinek. Náš probíhající výzkum však naznačuje, že léčba vyžaduje podání antipsychotikem k potlačení psychomimetických vedlejších účinků.

receptor 5-HT2a je receptor spojený s G proteinem a člen rodiny serotoninů. Je známá svou rolí při zprostředkování určitých antipsychotických účinků. Lurasidon, další účinná látka v NRX-101, je antagonista 5-HT2a, který je v současné době schválen jako antipsychotikum a je indikován k bipolární depresi. Laboratorní studie ukázaly, že Lurasidon a další antagonisté 5-HT2a mají neočekávaný synergický účinek S D-cykloserinem, což potenciálně zvyšuje antidepresivní účinek při minimalizaci potenciálních psychomimetických (halucinačních) vedlejších účinků.

patentovaná Kombinace D-cykloserinu a Lurasidonu NRX-101 je určena k perorálnímu užívání každý den po dobu přibližně šesti týdnů po počáteční jednorázové infuzi NRX-100 (ketamin). Tento terapeutický přístup může nabídnout orální, ambulantní léčbu s potenciálem významně rozšířit antidepresivní / anti-sebevražedný účinek NRX-100 (ketamin).

klinické údaje

úplné výsledky studie NRX STABIL-B, studie fáze 2 provedená v rámci FDA Good Clinical Practices (GCP), byly prezentovány na Americké vysoké škole neuropsychofarmakologie v prosinci 2019. Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv udělil na základě této studie označení Break Therapy (BTD) NRX-101.

BTD je proces určený k urychlení vývoje a přezkumu léčivých přípravků, které jsou určeny k léčbě závažného onemocnění, a předběžné klinické důkazy naznačují, že léčba může prokázat podstatné zlepšení oproti dostupným lékům v klinicky významném cílovém parametru(parametrech).

v této studii bylo 20 pacientů, kteří podstoupili pohotovostní péči s těžkou bipolární depresí a akutními sebevražednými myšlenkami, zpočátku stabilizováno jednorázovou infuzí intravenózního ketaminu (NRX-100). Podrobnosti studie lze vidět na www.clinicaltrials.gov.3

po stabilizaci byli pacienti náhodně přiřazeni (2: 1) buď k NRX-101 nebo k lurasidonu samotnému, aby se zachovala remise z deprese a sebevražedných myšlenek. Jak je patrné z analýzy horní linie uvedené níže, pacienti léčení NRX-101 vykazovali po 14 dnech významně nižší úroveň deprese ve srovnání s těmi, kteří byli léčeni lurasidonem (P=0, 03). Tento trend přetrvával po 42 dnech (P=0,032).

relaps deprese nebo sebevraždy byl pozorován u 2/5 kontrolních pacientů léčených lurasidonem, zatímco u pacientů léčených NRX-101 nebyly pozorovány žádné případy relapsu, (P=.095). Nebyly pozorovány žádné závažné nežádoucí účinky související s léčivem a nebyly pozorovány žádné případy halucinace ve fázi studie s perorálním léčivem. Tyto informace nepředstavují úplný bezpečnostní profil ani jednoho ramene v klinickém hodnocení.

zjištění z předchozí studie byla zveřejněna v časopise Journal of Clinical Psychiatry v roce 2015. V této studii dostávali pacienti s bipolární depresí, kteří již dostávali antagonistu 5-HT2a, jednu infuzi intravenózního ketaminu následovanou perorálním D-cykloserinem denně. Výsledky ukázaly >50% snížení symptomů deprese a 75% snížení sebevražedných myšlenek. Terapeutický účinek u těchto pacientů byl udržován po dobu osmi týdnů nebo déle.4

Předklinické údaje ukazují, že kombinace lurasidonu (a dalších antagonistů 5HT2a) a D-cykloserinu vedla k významnému snížení akatizie ve srovnání s kontrolou a samotným lurasidonem. Tato zjištění jsou podrobně popsána v několika patentových podáních USA a ex-US. Akathisie je definována jako stav agitovanosti, úzkosti a neklidu, který je příležitostným vedlejším účinkem antipsychotik a antidepresiv.

1. Pallaskorpi, et al. Bipolární poruchy 2017; 19: 13-22
2. Zarate, C. a kol. Biologická psychiatrie 2012; 71(11); 939-946
3. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02974010?term=stabil-b&rank=1
4. Kantrowitz, et al: J klinická psychiatrie 2015; 76(6): 737-738