håb • videnskab • liv

NRK-101

en undersøgelse, hurtig indtræden og vedvarende behandling af Bipolar Depression hos patienter med akut selvmordstanker og adfærd

NRK ‘ s undersøgelsesmedicinske regime NRK-100/NRK-101, hvis det er godkendt af den amerikanske FDA og andre sundhedsregulerende agenturer, ville være det første lægemiddelregime til behandling af selvmordsbaseret bipolar depression . I dag er intet lægemiddel godkendt til behandling af patienter med bipolar depression og selvmordstanker, og den eneste FDA-godkendte behandling for denne dødelige tilstand er elektrokonvulsiv terapi (ECT), som har velkendte bivirkninger.

NRK-101 er en patenteret, oral fastdosiskombination af to FDA-godkendte lægemidler: D-cycloserin, en NMDA-receptormodulator; og lurasidon, en 5-HT2a-receptorantagonist, der er blevet tildelt Breakthrough Therapy-betegnelse og en særlig Protokolaftale fra FDA. NRK-101. Produktet er blevet tildelt en sammensætning af stof patent på grund af den synergistiske virkningsmekanisme opdaget af Prof. Daniel Javitt, ph.D., MD, hvorved de to komponenter i lægemidlet ses at annullere hinandens bivirkninger i laboratorieforsøg. Dr. Javitt rangerer blandt verdens mest citerede forskere og var den første til at anerkende hjernens NMDA-receptors rolle i psykiatrisk sygdom i 1987 og har ledet dette område af neurokemi med mere end 600 videnskabelige publikationer, der er Citeret af 46.000 mennesker.

NMDA-antagonistlægemidler er for nylig blevet bredt anerkendt til behandling af depression og suicidalitet. Imidlertid er de, der direkte blokerer NMDA-kanalen, såsom ketamin og dekstromethorphan, velkendte for at forårsage neurotoksicitet (dvs.dræbe hjerneceller) og være meget vanedannende. D-cycloserinkomponenten i NRK-101 har ikke vist nogen tilbøjelighed til neurotoksicitet eller afhængighed (misbrugsansvar) i de standardlaboratorietests, der kræves af FDA. NMDA-antagonistlægemidler har også stort potentiale til at forårsage hallucination, hvilket gør Ketamin og dekstromethorphan populært som misbrugsmedicin. Den patenterede opdagelse, der ligger til grund for patentet NRK-101, viser delvis, at lurasidonkomponenten i NRK-101 blokerer potentialet for, at d-cycloserin kan forårsage hallucination i laboratorieeksperimenter, og hallucination er ikke set i forbindelse med NRK-101 i humane kliniske forsøg.

FDA tildelte Breakthrough Therapy betegnelse til NRKs-101 for “behandling af svær depression og akut selvmordstanker og adfærd hos patienter med bipolar depression efter initial stabilisering med ketamin eller anden effektiv terapi.”NRKs indledende fase 3-forsøg med NRKs-101 er rettet mod både patienter, der er i akut pleje med aktiv selvmordstanker og har brug for en indledende enkeltdosis ketamin (NRKs-100) for at stabilisere deres tilstand og også patienter, der behandles i ambulant indstilling, der har mindre akut selvmordstanker.

potentielle kliniske fordele ved NRK-100 / NRK-101, der i øjeblikket er undersøgt i kliniske forsøg, omfatter:

• specifikt fokus på Bipolar Depression hos patienter med ASIB: mere end 50% af personer med Bipolar lidelse forsøger selvmord i løbet af deres levetid.1 lægemidler, der i øjeblikket er godkendt, er indiceret til Major depressiv lidelse (MDD), behandlingsresistent Depression (TRD) og andre former for depression.
• potentiel hurtig stabilisering for patienter efter en enkelt dosis NRKs-100 (ketamin): det sekventielle medicinbehandlingsregime* kræver kun en enkelt, indledende administration af NRKs-100 (ketamin). I kliniske studier har ketamin vist hurtige, antidepressive / anti-selvmordseffekter.2 ketamin kan forårsage dissociative virkninger (hallucinationer); gentagen administration kan yderligere øge disse dissociative virkninger..
  
• Convenience: I modsætning til andre behandlinger udvikles NRK-101 for at tillade behandling på ambulant basis efter en indledende stabilisering med NRK-100 (ketamin) eller anden effektiv terapi.

sikkerhedshensyn for NRKs-101 har hidtil været begrænset til observerede bivirkninger af mild sedation, hovedpine og hypomani. Imidlertid har både d-cycloserin og lurasidon bredere bivirkningsprofiler i deres FDA-godkendte etiketter, og disse bivirkninger kan ses, da flere patienter behandles med NRK-101.

virkningsmekanisme

NMDA regulerer tankens hastighed:
for lidt NMDA-aktivitet > øget Ideation, hallucinationer, psykose
for meget NMDA-aktivitet > reduceret Ideation, depression, selvmord

NRKs-101 ‘ s proprietære dual-handlingsmekanisme er målrettet mod NMDA – og 5-HT2a-receptorer-to nøglereceptorer i hjernen .

NMDA-receptoren er en glutamatreceptor, der findes i nerveceller. Det er kritisk for hukommelsesfunktionen, da det styrer signalering fra neuron til neuron. NMDA regulerer også direkte en calciumionkanal, der styrer tankehastigheden (dannelse af nye ideer) i hjernen. D-cycloserin, en af de aktive ingredienser i NRK-101, er målrettet mod NMDA-receptoren og modulerer NMDA-aktivitet, hvilket potentielt fremmer et normalt tempo i tankegenerering. Flere humane undersøgelser har vist, at administration af D-cycloserin udløser en antidepressiv virkning. Vores igangværende forskning indikerer imidlertid, at behandlingen kræver administration med et antipsykotisk middel for at modvirke de psykomimetiske bivirkninger.

5-HT2a-receptoren er en G-proteinkoblet receptor og et medlem af serotoninfamilien. Det er kendt for sin rolle i formidlingen af visse antipsykotiske virkninger. Lurasidon, den anden aktive ingrediens i NRK-101, er en 5-HT2a-antagonist, der i øjeblikket er godkendt som et antipsykotisk middel og indiceret til bipolar depression. Laboratorieundersøgelser har vist, at lurasidon og andre 5-HT2a-antagonister har en uventet synergistisk virkning med D-cycloserin, hvilket potentielt forbedrer den antidepressive virkning, samtidig med at de potentielle psykomimetiske (hallucinationer) bivirkninger minimeres.

NRK-101S proprietære kombination af D-cycloserin og lurasidon er designet til at blive taget oralt hver dag i ca.seks uger efter en indledende, enkelt infusion af NRK-100 (ketamin). Denne terapeutiske tilgang kan tilbyde en oral, ambulant behandling med potentiale til signifikant at udvide NRKs-100 (ketamin)’s antidepressive/anti-suicidale virkning.

kliniske Data

fulde resultater fra STABIL-B-forsøget, en fase 2-undersøgelse udført under FDA Good Clinical Practices (GCP) blev præsenteret på American College of Neuropsychopharmacology i December 2019. Den amerikanske Food and Drug Administration tildelt Break Through Therapy betegnelse (BTD) til NRKs-101 baseret på denne undersøgelse.

en BTD er en proces designet til at fremskynde udviklingen og gennemgangen af lægemidler, der er beregnet til behandling af en alvorlig tilstand, og foreløbig klinisk evidens tyder på, at behandlingen kan vise væsentlig forbedring i forhold til tilgængelige lægemidler på et klinisk signifikant endepunkt(er).

i dette forsøg blev 20 patienter, der præsenterede for akut behandling med svær Bipolar Depression og akut selvmordstanker, oprindeligt stabiliseret med en enkelt infusion af intravenøs ketamin (NRKs-100). Undersøgelse detaljer kan ses på www.clinicaltrials.gov.3

efter stabilisering blev patienter tilfældigt tildelt (2:1) til enten NRK-101 eller til lurasidon alene for at opretholde remission fra depression og selvmordstanker. Som det kan ses i toplinjeanalysen vist nedenfor, viste de, der blev behandlet med NRK-101, et signifikant lavere niveau af depression efter 14 dage sammenlignet med dem, der blev behandlet med lurasidon (P=0,03). Denne tendens varede ved 42 dage (P=0.032).

recidiv i enten depression eller suicidalitet blev set hos 2/5 af kontrolpatienterne behandlet med lurasidon, mens der ikke blev set tilfælde af recidiv hos patienter behandlet med NRK-101, (P=.095). Der blev ikke observeret nogen lægemiddelrelaterede alvorlige bivirkninger, og der blev ikke set nogen tilfælde af hallucination i den orale lægemiddelfase i undersøgelsen. Disse oplysninger udgør ikke den fulde sikkerhedsprofil for hver arm i det kliniske forsøg.

resultater fra en tidligere undersøgelse blev offentliggjort i Journal of Clinical Psychiatry i 2015. I denne undersøgelse modtog patienter med Bipolar Depression, som allerede modtog en 5-HT2a-antagonist, en enkelt infusion af IV ketamin efterfulgt af daglig, oral D-cycloserin. Resultaterne viste en >50% reduktion i symptomer på depression og en 75% reduktion i selvmordstanker. Den terapeutiske virkning for disse patienter blev opretholdt i otte uger eller længere.4

prækliniske data viser, at kombinationen af lurasidon (og andre 5ht2a-antagonister) og D-cycloserin førte til en signifikant reduktion i akatisi sammenlignet med kontrol og til lurasidon alene. Disse fund er beskrevet detaljeret i flere amerikanske og tidligere amerikanske Patentansøgninger. Akathisia er defineret som en tilstand af agitation, nød og rastløshed, der er en lejlighedsvis bivirkning af antipsykotiske og antidepressive lægemidler.

1. Pallaskorpi, et al. Bipolare lidelser 2017; 19: 13-22
2. C. et Al. Biologisk Psykiatri 2012; 71(11); 939-946
3. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02974010?term=stabil-b&rank=1
4. J Klinisk Psykiatri 2015; 76(6): 737-738