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NRX-101

Eine schnell einsetzende und anhaltende Behandlung der bipolaren Depression bei Patienten mit akutem Suizidgedanken und -verhalten

Das Prüfmedikament NRX-100 / NRX-101 von NRx wäre, wenn es von der US-amerikanischen FDA und anderen Gesundheitsbehörden zugelassen würde, das erste Arzneimittel, das in den USA zugelassen wird behandeln Sie suizidale bipolare Depression. Heute ist kein Medikament zur Behandlung von Patienten mit bipolarer Depression und Suizidgedanken zugelassen, und die einzige von der FDA zugelassene Behandlung für diesen tödlichen Zustand ist die Elektrokrampftherapie (EKT), die bekannte Nebenwirkungen hat.

NRX-101 ist eine patentierte orale Fixdosiskombination zweier von der FDA zugelassener Arzneimittel: D-Cycloserin, ein NMDA-Rezeptormodulator; und Lurasidon, ein 5-HT2a-Rezeptorantagonist, der von der FDA mit dem Breakthrough Therapy Designation und einer speziellen Protokollvereinbarung ausgezeichnet wurde. NRX-101. Das Produkt wurde aufgrund des von Prof. Daniel Javitt, PhD, MD, entdeckten synergistischen Wirkmechanismus, durch den die beiden Komponenten des Arzneimittels die Nebenwirkungen des anderen in Laborexperimenten aufheben, mit einem Patent für die Zusammensetzung der Materie ausgezeichnet. Dr. Javitt zählt zu den weltweit am meisten zitierten Wissenschaftlern und war der erste, der 1987 die Rolle des NMDA-Rezeptors des Gehirns bei psychiatrischen Erkrankungen erkannte und diesen Bereich der Neurochemie mit mehr als 600 wissenschaftlichen Publikationen leitete, die von 46.000 Menschen zitiert wurden.

NMDA-Antagonisten wurden kürzlich weithin zur Behandlung von Depressionen und Suizidalität eingesetzt. Es ist jedoch bekannt, dass diejenigen, die den NMDA-Kanal direkt blockieren, wie Ketamin und Dextromethorphan, Neurotoxizität verursachen (d. H. Gehirnzellen abtöten) und sehr süchtig machen. Die D-Cycloserin-Komponente von NRX-101 hat in den von der FDA geforderten Standardlabortests keine Neigung zur Neurotoxizität oder Sucht (Missbrauchshaftung) gezeigt. NMDA-Antagonisten haben auch ein hohes Potenzial, Halluzinationen zu verursachen, was Ketamin und Dextromethorphan als Missbrauchsdrogen beliebt macht. Die patentierte Entdeckung, die dem NRX-101-Patent zugrunde liegt, zeigt teilweise, dass die Lurasidonkomponente von NRX-101 das Potenzial von D-Cycloserin blockiert, Halluzinationen in Laborexperimenten zu verursachen, und Halluzinationen wurden in klinischen Studien am Menschen nicht in Verbindung mit NRX-101 beobachtet.

FDA verlieh NRX-101 die Breakthrough Therapy Designation für die “Behandlung schwerer Depressionen und akuter Suizidgedanken und -verhaltensweisen bei Patienten mit bipolarer Depression nach anfänglicher Stabilisierung mit Ketamin oder einer anderen wirksamen Therapie.” Die initialen Phase-3-Studien von NRx-101 zielen sowohl auf Patienten ab, die sich in der Notfallversorgung mit aktiven Suizidgedanken befinden und eine anfängliche Einzeldosis Ketamin (NRX-100) benötigen, um ihren Zustand zu stabilisieren, als auch auf Patienten, die ambulant behandelt werden Einstellung, die weniger akute Suizidgedanken haben.

Mögliche klinische Vorteile von NRX-100/NRX-101, die derzeit in klinischen Studien untersucht werden, umfassen:

• Spezifischer Fokus auf bipolare Depression bei Patienten mit ASIB: Mehr als 50% der Personen mit bipolarer Störung versuchen im Laufe ihres Lebens Selbstmord.1 Derzeit zugelassene Arzneimittel sind indiziert bei schweren depressiven Störungen (MDD), behandlungsresistenten Depressionen (TRD) und anderen Formen von Depressionen.
• Mögliche schnelle Stabilisierung für Patienten nach einer Einzeldosis von NRX-100 (Ketamin): Das sequentielle Arzneimittelbehandlungsschema * erfordert nur eine einmalige anfängliche Verabreichung von NRX-100 (Ketamin). In klinischen Studien hat Ketamin schnell einsetzende, antidepressive / anti-suizidale Wirkungen gezeigt.2 Ketamin kann dissoziative Wirkungen (Halluzinationen) verursachen; Wiederholte Verabreichung könnte diese dissoziativen Wirkungen weiter verstärken..
  
• Bequemlichkeit: Im Gegensatz zu anderen Behandlungen wird NRX-101 entwickelt, um eine ambulante Behandlung nach einer anfänglichen Stabilisierung mit NRX-100 (Ketamin) oder einer anderen wirksamen Therapie zu ermöglichen.

Sicherheitsaspekte von NRX-101 beschränkten sich bisher auf die beobachteten Nebenwirkungen von leichter Sedierung, Kopfschmerzen und Hypomanie. Sowohl D-Cycloserin als auch Lurasidon haben jedoch breitere Nebenwirkungsprofile in ihren von der FDA zugelassenen Etiketten, und diese Nebenwirkungen können auftreten, wenn mehr Patienten mit NRX-101 behandelt werden.

Wirkmechanismus

NMDA reguliert die Geschwindigkeit der Gedanken:
Zu wenig NMDA-Aktivität > Erhöhte Ideation, Halluzinationen, Psychose
Zu viel NMDA-Aktivität > Reduzierte Ideation, Depression, Selbstmord

Der proprietäre Dual-Wirkungsmechanismus von NRX–101 zielt auf die NMDA- und 5-HT2a-Rezeptoren ab – zwei Schlüsselrezeptoren das Gehirn.

Der NMDA-Rezeptor ist ein Glutamatrezeptor, der in Nervenzellen vorkommt. Es ist entscheidend für die Gedächtnisfunktion, da es die Signalübertragung von Neuron zu Neuron steuert. NMDA reguliert auch direkt einen Kalziumionenkanal, der die Geschwindigkeit der Ideenfindung (Bildung neuer Ideen) im Gehirn steuert. D-Cycloserin, einer der Wirkstoffe in NRX-101, zielt auf den NMDA-Rezeptor ab und moduliert die NMDA-Aktivität, wodurch möglicherweise ein normales Tempo der Gedankenerzeugung gefördert wird. Mehrere Studien am Menschen haben gezeigt, dass die Verabreichung von D-Cycloserin eine antidepressive Wirkung auslöst. Unsere laufenden Untersuchungen zeigen jedoch, dass die Behandlung die Verabreichung eines Antipsychotikums erfordert, um den psychomimetischen Nebenwirkungen entgegenzuwirken.

Der 5-HT2a-Rezeptor ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor und ein Mitglied der Serotonin-Familie. Es ist bekannt für seine Rolle bei der Vermittlung bestimmter antipsychotischer Wirkungen. Lurasidon, der andere Wirkstoff in NRX-101, ist ein 5-HT2a-Antagonist, der derzeit als Antipsychotikum zugelassen und für bipolare Depressionen indiziert ist. Laborstudien haben gezeigt, dass Lurasidon und andere 5-HT2a-Antagonisten eine unerwartete synergistische Wirkung mit D-Cycloserin haben, die möglicherweise die antidepressive Wirkung verstärkt und gleichzeitig die potenziellen psychomimetischen Nebenwirkungen (Halluzinationen) minimiert.

NRX-101 proprietäre Kombination von D-Cycloserin und Lurasidon ist so konzipiert, oral eingenommen werden, jeden Tag für etwa sechs Wochen nach einer ersten, einzigen Infusion von NRX-100 (Ketamin). Dieser therapeutische Ansatz kann eine orale, ambulante Behandlung bieten, mit dem Potenzial, die antidepressive / anti-suizidale Wirkung von NRX-100 (Ketamin) signifikant zu verlängern.

Klinische Daten

Die vollständigen Ergebnisse der STABIL-B-Studie von NRx, einer Phase-2-Studie, die im Rahmen der FDA Good Clinical Practices (GCP) durchgeführt wurde, wurden im Dezember 2019 am American College of Neuropsychopharmacology vorgestellt. Die US-amerikanische Food and Drug Administration gewährte NRX-101 auf der Grundlage dieser Studie die Break Through Therapy Designation (BTD).

Eine BTD ist ein Verfahren zur Beschleunigung der Entwicklung und Überprüfung von Arzneimitteln, die zur Behandlung einer schwerwiegenden Erkrankung bestimmt sind, und vorläufige klinische Beweise deuten darauf hin, dass die Therapie bei einem klinisch signifikanten Endpunkt (en) eine wesentliche Verbesserung gegenüber verfügbaren Arzneimitteln aufweisen kann.

In dieser Studie wurden 20 Patienten, die sich einer Notfallversorgung mit schwerer bipolarer Depression und akutem Suizidgedanken unterzogen, zunächst mit einer einzigen Infusion von intravenösem Ketamin (NRX-100) stabilisiert. Details zur Studie finden Sie auf www.clinicaltrials.gov.3

Nach Stabilisierung wurden die Patienten randomisiert (2:1) entweder NRX-101 oder Lurasidon allein zugeteilt, um die Remission von Depressionen und Suizidgedanken aufrechtzuerhalten. Wie aus der folgenden Top-Line-Analyse hervorgeht, zeigten die mit NRX-101 behandelten Patienten nach 14 Tagen ein signifikant geringeres Ausmaß an Depression als die mit Lurasidon behandelten (P = 0, 03). Dieser Trend hielt bei 42 Tagen an (P = 0,032).

Rückfälle von Depressionen oder Suizidalität wurden bei 2/5 der mit Lurasidon behandelten Kontrollpatienten beobachtet, während bei Patienten, die mit NRX-101 behandelt wurden, keine Rückfälle beobachtet wurden (P=.095). In der oralen Phase der Studie wurden keine arzneimittelbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse beobachtet und keine Halluzinationen beobachtet. Diese Informationen stellen nicht das vollständige Sicherheitsprofil der beiden Studienarme dar.

Die Ergebnisse einer früheren Studie wurden 2015 im Journal of Clinical Psychiatry veröffentlicht. In dieser Studie erhielten Patienten mit bipolarer Depression, die bereits einen 5-HT2a-Antagonisten erhielten, eine einzelne Infusion von IV-Ketamin, gefolgt von täglichem, oralem D-Cycloserin. Die Ergebnisse zeigten eine > 50% ige Reduktion der Depressionssymptome und eine 75% ige Reduktion der Suizidgedanken. Die therapeutische Wirkung bei diesen Patienten hielt acht Wochen oder länger an.4

Präklinische Daten zeigen, dass die Kombination von Lurasidon (und anderen 5HT2a-Antagonisten) und D-Cycloserin zu einer signifikanten Verringerung der Akathisie im Vergleich zur Kontrolle und zu Lurasidon allein führte. Diese Ergebnisse sind in mehreren US-amerikanischen und ehemaligen US-Patentanmeldungen ausführlich beschrieben. Akathisie ist definiert als ein Zustand der Erregung, Bedrängnis und Unruhe, der eine gelegentliche Nebenwirkung von Antipsychotika und Antidepressiva ist.

1. Pallaskorpi, et al. Bipolare Störungen 2017; 19: 13-22
2. In: Zarate, C. et al. Biologische Psychiatrie 2012; 71(11); 939-946
3. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02974010?term=stabil-b&rank=1
4. Kantrowitz, et al: J Klinische Psychiatrie 2015; 76(6): 737-738