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NRX-101

Un traitement expérimental, rapide et soutenu de la dépression bipolaire chez les patients présentant des idées et un comportement suicidaires aigus

Le schéma thérapeutique expérimental NRX-100 / NRX-101 de NRx, s’il était approuvé par la FDA américaine et d’autres agences de réglementation de la santé, serait le premier schéma thérapeutique à traiter dépression bipolaire suicidaire. Aujourd’hui, aucun médicament n’est approuvé pour traiter les patients atteints de dépression bipolaire et d’idées suicidaires et le seul traitement approuvé par la FDA pour cette condition mortelle est la thérapie électroconvulsive (ECT), qui a des effets secondaires indésirables bien connus.

NRX-101 est une combinaison orale brevetée à dose fixe de deux médicaments approuvés par la FDA: la D-cyclosérine, un modulateur des récepteurs NMDA; et la Lurasidone, un antagoniste des récepteurs 5-HT2a qui a reçu la désignation de thérapie révolutionnaire et un Accord de protocole spécial par la FDA. NRX-101. Le produit a reçu un brevet de composition de matière en raison du mécanisme d’action synergique découvert par le Prof. Daniel Javitt, PhD, MD, par lequel les deux composants du médicament sont considérés comme annulant les effets secondaires de l’autre dans des expériences de laboratoire. Le Dr Javitt figure parmi les scientifiques les plus cités au monde et a été le premier à reconnaître le rôle du récepteur NMDA du cerveau dans les maladies psychiatriques en 1987 et a dirigé ce domaine de la neurochimie avec plus de 600 publications scientifiques citées par 46 000 personnes.

Les médicaments antagonistes du NMDA ont récemment été largement reconnus pour traiter la dépression et le suicide. Cependant, ceux qui bloquent directement le canal NMDA, tels que la kétamine et le dextrométhorphane, sont bien connus pour provoquer une neurotoxicité (c’est-à-dire tuer les cellules du cerveau) et créer une forte dépendance. Le composant D-cyclosérine du NRX-101 n’a démontré aucune propension à la neurotoxicité ou à la dépendance (responsabilité d’abus) dans les tests de laboratoire standard requis par la FDA. Les médicaments antagonistes du NMDA ont également un fort potentiel de provoquer des hallucinations, ce qui rend la kétamine et le dextrométhorphane populaires comme drogues d’abus. La découverte brevetée sous-jacente au brevet NRX-101 montre en partie que le composant lurasidone de NRX-101 bloque le potentiel de la D-cyclosérine pour provoquer des hallucinations dans les expériences de laboratoire et aucune hallucination n’a été observée en association avec NRX-101 dans les essais cliniques chez l’homme.

La FDA a attribué la désignation de thérapie révolutionnaire à NRX-101 pour le “Traitement de la dépression sévère et des idées et comportements suicidaires aigus chez les patients atteints de dépression bipolaire après stabilisation initiale avec de la kétamine ou un autre traitement efficace.”Les essais intiels de phase 3 de NRX sur NRX-101 ciblent à la fois les patients qui sont en soins d’urgence avec des idées suicidaires actives et qui nécessitent une dose unique initiale de kétamine (NRX-100) pour stabiliser leur état et les patients traités en ambulatoire qui ont des idées suicidaires moins aiguës.

Les avantages cliniques potentiels de NRX-100 / NRX-101, actuellement étudiés dans des essais cliniques, comprennent:

• Accent particulier sur la dépression bipolaire chez les patients atteints d’ASIB: Plus de 50% des personnes atteintes de trouble bipolaire tentent de se suicider au cours de leur vie.1 Les médicaments actuellement approuvés sont indiqués pour le Trouble dépressif Majeur (TDM), la Dépression Résistante au Traitement (TRD) et d’autres formes de dépression.
• Stabilisation rapide potentielle pour les patients après une dose unique de NRX-100 (kétamine): Le schéma thérapeutique séquentiel* ne nécessitera qu’une seule administration initiale de NRX-100 (kétamine). Dans les études cliniques, la kétamine a montré des effets antidépresseurs / anti-suicidaires à apparition rapide.2 La kétamine peut provoquer des effets dissociatifs (hallucinations); une administration répétée pourrait encore augmenter ces effets dissociatifs..
  
• Commodité: Contrairement à d’autres traitements, NRX-101 est en cours de développement pour permettre un traitement en ambulatoire, après une stabilisation initiale avec NRX-100 (kétamine) ou une autre thérapie efficace.

Les considérations d’innocuité du NRX-101 jusqu’à présent se sont limitées aux effets secondaires observés d’une légère sédation, de maux de tête et d’hypomanie. Cependant, la D-cyclosérine et la lurasidone ont tous deux des profils d’effets secondaires plus larges dans leurs étiquettes approuvées par la FDA et ces effets secondaires peuvent être vus car un plus grand nombre de patients sont traités avec NRX-101.

Mécanisme d’action

NMDA régule la vitesse des pensées:
Trop peu d’activité NMDA > Augmentation de l’idéation, des hallucinations, de la psychose
Trop d’activité NMDA > Réduction de l’Idéation, de la dépression, du suicide

Le double mécanisme d’action exclusif de NRX-101 cible les récepteurs NMDA et 5-HT2a – deux récepteurs clés dans le cerveau.

Le récepteur NMDA est un récepteur du glutamate présent dans les cellules nerveuses. Il est essentiel à la fonction mémoire car il contrôle la signalisation d’un neurone à l’autre. Le NMDA régule également directement un canal ionique calcique qui contrôle le taux d’idéation (formation de nouvelles idées) dans le cerveau. La D-cyclosérine, l’un des ingrédients actifs de NRX-101, cible le récepteur NMDA et module l’activité NMDA, favorisant potentiellement un rythme normal de génération de pensées. Plusieurs études humaines ont démontré que l’administration de D-cyclosérine déclenche un effet antidépresseur. Cependant, nos recherches en cours indiquent que le traitement nécessite l’administration d’un antipsychotique pour contrer les effets secondaires psychomimétiques.

Le récepteur 5-HT2a est un récepteur couplé à la protéine G et un membre de la famille de la sérotonine. Il est connu pour son rôle dans la médiation de certains effets antipsychotiques. La lurasidone, l’autre ingrédient actif du NRX-101, est un antagoniste 5-HT2a actuellement approuvé comme antipsychotique et indiqué pour la dépression bipolaire. Des études en laboratoire ont montré que la lurasidone et d’autres antagonistes du 5-HT2a ont un effet synergique inattendu avec la D-cyclosérine, améliorant potentiellement l’effet antidépresseur tout en minimisant les effets secondaires psychomimétiques potentiels (hallucinations).

La combinaison exclusive de D-cyclosérine et de Lurasidone de NRX-101 est conçue pour être prise par voie orale, chaque jour pendant environ six semaines après une première perfusion unique de NRX-100 (kétamine). Cette approche thérapeutique peut offrir un traitement oral, ambulatoire, avec le potentiel d’étendre de manière significative l’effet antidépresseur / anti-suicidaire du NRX-100 (kétamine).

Données cliniques

Les résultats complets de l’essai STABIL-B de NRx, une étude de phase 2 menée dans le cadre des Bonnes Pratiques cliniques (GCP) de la FDA, ont été présentés à l’American College of Neuropsychopharmacology en décembre 2019. La Food and Drug Administration des États-Unis a accordé la désignation de thérapie de rupture (BTD) à NRX-101 sur la base de cette étude.

Un BTD est un processus conçu pour accélérer le développement et l’examen de médicaments destinés à traiter une affection grave et les preuves cliniques préliminaires indiquent que le traitement peut démontrer une amélioration substantielle par rapport aux médicaments disponibles sur un ou plusieurs paramètres cliniquement significatifs.

Dans cet essai, 20 patients qui se sont présentés aux soins d’urgence avec une Dépression bipolaire sévère et des Idées suicidaires aiguës ont été initialement stabilisés avec une seule perfusion de kétamine intraveineuse (NRX-100). Les détails de l’étude peuvent être vus sur www.clinicaltrials.gov .3

Après stabilisation, les patients ont été assignés au hasard (2:1) au NRX-101 ou à la lurasidone seule, afin de maintenir la rémission de la dépression et des idées suicidaires. Comme on peut le voir dans l’analyse top-line ci-dessous, les personnes traitées par NRX-101 ont montré un niveau de dépression significativement plus faible à 14 jours, comparé à celles traitées par la lurasidone (P = 0,03). Cette tendance a persisté à 42 jours (P = 0,032).

Une rechute de dépression ou de suicidalité a été observée chez 2/5 des patients témoins traités par la lurasidone, tandis qu’aucun cas de rechute n’a été observé chez les patients traités par NRX-101, (P =.095). Aucun effet indésirable grave lié au médicament n’a été observé et aucun cas d’hallucination n’a été observé au cours de la phase orale de l’étude. Ces informations ne constituent pas le profil d’innocuité complet de l’un ou l’autre des bras de l’essai clinique.

Les résultats d’une étude antérieure ont été publiés dans le Journal of Clinical Psychiatry en 2015. Dans cette étude, les patients atteints de dépression bipolaire, qui recevaient déjà un antagoniste 5-HT2a, ont reçu une perfusion unique de kétamine IV suivie d’une D-cyclosérine orale quotidienne. Les résultats ont montré une réduction > de 50% des symptômes de dépression et une réduction de 75% des idées suicidaires. L’effet thérapeutique pour ces patients a été maintenu pendant huit semaines ou plus.4

Les données précliniques montrent que l’association de la lurasidone (et d’autres antagonistes du 5HT2a) et de la D-cyclosérine a conduit à une réduction significative de l’akathisie par rapport au contrôle et à la lurasidone seule. Ces résultats sont décrits en détail dans plusieurs dépôts de brevets américains et ex-américains. L’akathisie est définie comme un état d’agitation, de détresse et d’agitation qui est un effet secondaire occasionnel des antipsychotiques et des antidépresseurs.

1. Pallaskorpi, et al. Troubles Bipolaires 2017; 19: 13-22
2. C. et coll. Psychiatrie Biologique 2012; 71(11); 939-946
3. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02974010?term=stabil-b&rank=1
4. Kantrowitz, et al: J Psychiatrie clinique 2015; 76(6): 737-738