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NRX – 101

Un tratamiento en investigación, de inicio rápido y sostenido para la Depresión Bipolar en pacientes con Ideación y Comportamiento Suicida Agudo

El régimen de medicina en investigación de NRx NRX-100/NRX-101, si es aprobado por la FDA de EE.depresión Bipolar Suicida. Hoy en día, ningún medicamento está aprobado para tratar a pacientes con depresión bipolar e ideación suicida y el único tratamiento aprobado por la FDA para esta afección letal es la terapia electroconvulsiva (TEC), que tiene efectos secundarios adversos bien conocidos.

NRX-101 es una combinación de dosis fija oral patentada de dos medicamentos aprobados por la FDA: D-cicloserina, un modulador del receptor NMDA; y Lurasidona, un antagonista del receptor 5-HT2a que ha recibido la Designación de Terapia Innovadora y un Acuerdo de Protocolo Especial de la FDA. NRX-101. El producto ha obtenido una patente de composición de materia debido al mecanismo de acción sinérgico descubierto por el Prof. Daniel Javitt, PhD, MD, mediante el cual se ve que los dos componentes del medicamento anulan los efectos secundarios del otro en experimentos de laboratorio. El Dr. Javitt se encuentra entre los científicos más citados del mundo y fue el primero en reconocer el papel del receptor NMDA del cerebro en la enfermedad psiquiátrica en 1987 y ha liderado esta área de neuroquímica con más de 600 publicaciones científicas que han sido citadas por 46,000 personas.

Los fármacos antagonistas de NMDA han sido ampliamente reconocidos recientemente para tratar la depresión y el suicidio. Sin embargo, se sabe que las que bloquean directamente el canal NMDA, como la ketamina y el dextrometorfano, causan neurotoxicidad (es decir, matan las células cerebrales) y son altamente adictivas. El componente D-cicloserina del NRX-101 no ha demostrado propensión a la neurotoxicidad ni a la adicción (responsabilidad por abuso) en las pruebas de laboratorio estándar requeridas por la FDA. Las drogas antagonistas de NMDA también tienen un alto potencial para causar alucinaciones, lo que hace que la ketamina y el dextrometorfano sean populares como drogas de abuso. El descubrimiento patentado que subyace a la patente NRX-101 muestra en parte que el componente de lurasidona de NRX-101 bloquea el potencial de la D-cicloserina para causar alucinaciones en experimentos de laboratorio y la alucinación no se ha visto en asociación con NRX-101 en ensayos clínicos en humanos.

La FDA otorgó la Designación de Terapia Innovadora a NRX-101 para el “Tratamiento de la depresión severa y la ideación y el comportamiento suicida agudo en pacientes con depresión bipolar después de la estabilización inicial con ketamina u otra terapia efectiva”.”Los ensayos de fase 3 inicial de NRX-101 están dirigidos tanto a pacientes que están en atención de emergencia con ideación suicida activa y requieren una dosis única inicial de ketamina (NRX-100) para estabilizar su condición como a pacientes que reciben tratamiento ambulatorio que tienen ideación suicida menos aguda.

Las posibles ventajas clínicas de NRX-100/NRX-101, actualmente estudiadas en ensayos clínicos, incluyen:

• Enfoque Específico en la Depresión Bipolar en Pacientes con ASIB: Más del 50% de las personas con Trastorno Bipolar intentan suicidarse durante su vida.1 Los medicamentos aprobados actualmente están indicados para el Trastorno Depresivo Mayor( MDD), la Depresión Resistente al Tratamiento (TRD) y otras formas de depresión.
• Posible estabilización rápida para los pacientes después de una dosis única de NRX-100 (ketamina): El régimen de tratamiento secuencial* solo requerirá una administración inicial única de NRX-100 (ketamina). En estudios clínicos, la ketamina ha mostrado efectos antidepresivos / suicidas de inicio rápido.2 La ketamina puede causar efectos disociativos (alucinaciones); la administración repetida podría aumentar aún más estos efectos disociativos..
  
• Conveniencia: A diferencia de otros tratamientos, NRX-101 se está desarrollando para permitir el tratamiento ambulatorio, después de una estabilización inicial con NRX-100 (ketamina) u otra terapia efectiva.

Hasta ahora, las consideraciones de seguridad de NRX-101 se han limitado a los efectos secundarios observados de sedación leve, dolores de cabeza e hipomanía. Sin embargo, tanto la D-cicloserina como la lurasidona tienen perfiles de efectos secundarios más amplios en sus etiquetas aprobadas por la FDA y esos efectos secundarios pueden verse a medida que se trata a más pacientes con NRX-101.

Mecanismo de Acción

El NMDA regula la velocidad de los pensamientos:
Muy poca actividad del NMDA > Aumento de la ideación, alucinaciones, psicosis
Demasiada actividad del NMDA > Disminución de la ideación, depresión, suicidio

El mecanismo de acción dual patentado de NRX-101 se dirige a los receptores NMDA y 5-HT2a, dos receptores clave en el cerebro.

El receptor NMDA es un receptor de glutamato que se encuentra en las células nerviosas. Es fundamental para la función de memoria, ya que controla la señalización de una neurona a otra. El NMDA también regula directamente un canal de iones de calcio que controla la tasa de ideación (formación de nuevas ideas) en el cerebro. La D-cicloserina, uno de los ingredientes activos de NRX-101, se dirige al receptor NMDA y modula la actividad de NMDA, lo que potencialmente fomenta un ritmo normal de generación de pensamiento. Múltiples estudios en humanos han demostrado que la administración de D-cicloserina desencadena un efecto antidepresivo. Sin embargo, nuestra investigación en curso indica que el tratamiento requiere la administración de un antipsicótico para contrarrestar los efectos secundarios psicomiméticos.

El receptor 5-HT2a es un receptor acoplado a la proteína G y un miembro de la familia de la serotonina. Es conocido por su papel en la mediación de ciertos efectos antipsicóticos. La lurasidona, el otro ingrediente activo de NRX-101, es un antagonista de 5-HT2a que está aprobado actualmente como antipsicótico e indicado para la depresión bipolar. Los estudios de laboratorio han demostrado que la Lurasidona y otros antagonistas de 5-HT2a tienen un efecto sinérgico inesperado con la D-cicloserina, lo que potencialmente mejora el efecto antidepresivo al tiempo que minimiza los posibles efectos secundarios psicomiméticos (alucinaciones).

La combinación patentada de D-cicloserina y lurasidona de NRX-101 está diseñada para tomarse por vía oral, cada día durante aproximadamente seis semanas después de una infusión inicial y única de NRX-100 (ketamina). Este enfoque terapéutico puede ofrecer un tratamiento oral ambulatorio, con el potencial de extender significativamente el efecto antidepresivo/anti-suicida de NRX-100 (ketamina).

Datos clínicos

Los resultados completos del ensayo STABIL-B de NRx, un estudio de fase 2 realizado bajo las Buenas Prácticas Clínicas (GCP) de la FDA, se presentaron en el Colegio Americano de Neuropsicofarmacología en diciembre de 2019. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos otorgó la Designación de Terapia de Ruptura (BTD) a NRX-101 en base a este estudio.

Una DTT es un proceso diseñado para acelerar el desarrollo y la revisión de medicamentos destinados al tratamiento de una afección grave, y la evidencia clínica preliminar indica que el tratamiento puede demostrar una mejora sustancial con respecto a los medicamentos disponibles en una o varias variables clínicamente significativas.

En este ensayo, 20 pacientes que se presentaron a atención de emergencia con Depresión Bipolar Grave e Ideación Suicida Aguda se estabilizaron inicialmente con una única infusión de ketamina intravenosa (NRX-100). Los detalles del estudio se pueden ver en www.clinicaltrials.gov.3

Después de la estabilización, los pacientes se asignaron aleatoriamente (2:1) a NRX-101 o a lurasidona sola, con el fin de mantener la remisión de la depresión y la ideación suicida. Como puede verse en el análisis de línea superior que se muestra a continuación, los tratados con NRX-101 mostraron un nivel significativamente menor de depresión a los 14 días, en comparación con los tratados con lurasidona (P=0,03). Esta tendencia se mantuvo a los 42 días (P=0,032).

Se observó recaída en depresión o suicidio en 2/5 de los pacientes control tratados con lurasidona, mientras que no se observaron casos de recaída en pacientes tratados con NRX-101 (P=.095). No se observaron acontecimientos adversos graves relacionados con el fármaco y no se observaron casos de alucinaciones en la fase oral del estudio. Esta información no constituye el perfil de seguridad completo de ninguno de los grupos del ensayo clínico.

Los hallazgos de un estudio previo se publicaron en el Journal of Clinical Psychiatry en 2015. En este estudio, los pacientes con Depresión Bipolar, que ya estaban recibiendo un antagonista 5-HT2a, recibieron una única infusión de ketamina IV seguida de D-cicloserina oral diaria. Los resultados mostraron una reducción >50% en los síntomas de depresión y una reducción del 75% en la ideación suicida. El efecto terapéutico para estos pacientes se mantuvo durante ocho semanas o más.4

Los datos preclínicos muestran que la combinación de lurasidona (y otros antagonistas 5HT2a) y D-cicloserina produjo una reducción significativa de la acatisia en comparación con el grupo de control y con lurasidona sola. Estas conclusiones se describen en detalle en varias solicitudes de patente presentadas en los Estados Unidos y en otros países. La acatisia se define como un estado de agitación, angustia e inquietud que es un efecto secundario ocasional de los medicamentos antipsicóticos y antidepresivos.

1. Pallaskorpi, et al. Trastornos Bipolares 2017; 19: 13-22
2. Zarate, C. et al. Psiquiatría Biológica 2012; 71(11); 939-946
3. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02974010?term=stabil-b&rank=1
4. Kantrowitz, et al: J Psiquiatría clínica 2015; 76(6): 737-738