Hope • Science • Life

NRX-101

az akut öngyilkossági gondolatokkal és viselkedéssel rendelkező betegek bipoláris depressziójának vizsgálati, gyorsan kialakuló és tartós kezelése

az NRx vizsgálati orvosi rendje az NRX-100/NRX-101, ha az amerikai FDA és más egészségügyi szabályozó ügynökségek jóváhagyják, az első olyan gyógyszeres kezelés lenne, amelyet öngyilkos bipoláris depresszió. Ma nem engedélyezett gyógyszer a bipoláris depresszióban és öngyilkossági gondolatokban szenvedő betegek kezelésére, és az egyetlen FDA által jóváhagyott kezelés erre a halálos állapotra az elektrokonvulzív terápia (ECT), amelynek jól ismert káros mellékhatásai vannak.

az NRX-101 két FDA által jóváhagyott gyógyszer szabadalmaztatott, orális fix dózisú kombinációja: D-cikloserin, egy NMDA receptor modulátor; és lurazidon, egy 5-HT2a receptor antagonista, amely áttöréses terápiás kijelölést és az FDA különleges Protokollmegállapodását kapta. NRX-101. A termék elnyerte a készítmény anyag szabadalom, mert a szinergikus hatásmechanizmus által felfedezett Prof. Daniel Javitt, PhD, MD, amely a két komponens a gyógyszer látható, hogy megszünteti egymás mellékhatásai laboratóriumi kísérletekben. Dr. Javitt a világ legtöbbet idézett tudósai közé tartozik, és 1987-ben elsőként ismerte fel az agy NMDA receptorának szerepét a pszichiátriai betegségekben, és több mint 600 tudományos publikációval vezette a neurokémia ezen területét, amelyeket 46 000 ember idézett.

az NMDA-antagonista gyógyszereket a közelmúltban széles körben elismerték a depresszió és az öngyilkosság kezelésére. Azonban azok, amelyek közvetlenül blokkolják az NMDA csatornát, mint például a ketamin és a dextrometorfán, jól ismert, hogy neurotoxicitást okoznak (azaz megölik az agysejteket), és nagyon addiktívak. Az NRX-101 D-cikloserin komponense nem mutatott hajlandóságot neurotoxicitásra vagy függőségre (visszaélési felelősség) az FDA által előírt standard laboratóriumi vizsgálatokban. Az NMDA-antagonista gyógyszerek nagy valószínűséggel hallucinációt okoznak, ami a ketamint és a dextrometorfánt népszerűvé teszi a visszaélések kábítószereként. Az nrx-101 szabadalom alapjául szolgáló szabadalmaztatott felfedezés részben azt mutatja, hogy az NRX-101 lurazidon komponense blokkolja a D-cikloserin hallucinációt okozó potenciálját laboratóriumi kísérletekben, hallucinációt pedig az nrx-101-gyel kapcsolatban nem észleltek humán klinikai vizsgálatokban.

az FDA áttöréses terápiás kijelölést adott az NRX-101-nek a “súlyos depresszió és akut öngyilkossági gondolatok és viselkedés kezelésére bipoláris depresszióban szenvedő betegeknél a ketaminnal vagy más hatékony terápiával történő kezdeti stabilizáció után.”Az NRx intitialis 3.fázisú nrx-101 vizsgálatai mind a sürgősségi ellátásban lévő, aktív öngyilkossági gondolatokkal rendelkező betegeket célozzák meg, és állapotuk stabilizálásához kezdeti egyszeri ketamin (NRX-100) adagra van szükségük, valamint a járóbeteg-kezelésben részesülő betegeket, akiknek kevésbé akut öngyilkossági gondolataik vannak.

a jelenleg klinikai vizsgálatokban vizsgált Nrx-100/NRX-101 lehetséges klinikai előnyei a következők:

• különös hangsúly a bipoláris depresszióra ASIB-ben szenvedő betegeknél: a bipoláris rendellenességben szenvedő egyének több mint 50% – a élete során öngyilkosságot kísérel meg.1 A jelenleg jóváhagyott gyógyszerek Major depresszív zavar (MDD), Kezelésrezisztens depresszió (Trd) és a depresszió egyéb formáinak kezelésére javallottak.
• potenciális gyors stabilizáció a betegek számára az nrx-100 (ketamin) egyszeri adagja után: a szekvenciális gyógyszeres kezelési rend* csak az nrx-100 (ketamin) egyszeri, kezdeti beadását igényli. Klinikai vizsgálatokban a ketamin gyorsan kialakuló, antidepresszáns / öngyilkosságellenes hatásokat mutatott.2 A ketamin disszociatív hatásokat (hallucinációkat) okozhat; az ismételt alkalmazás tovább növelheti ezeket a disszociatív hatásokat..
  
• kényelem: más kezelésekkel ellentétben az NRX-101-et úgy fejlesztették ki, hogy lehetővé tegye a járóbeteg-kezelést, az nrx-100 (ketamin) vagy más hatékony terápia kezdeti stabilizálása után.

az NRX-101 biztonsági megfontolásai eddig az enyhe szedáció, fejfájás és hypomania megfigyelt mellékhatásaira korlátozódtak. Azonban mind a D-cikloserin, mind a lurazidon szélesebb mellékhatásprofilokkal rendelkezik az FDA által jóváhagyott címkékben, és ezek a mellékhatások láthatók, mivel több beteget kezelnek NRX-101-gyel.

hatásmechanizmus

az NMDA szabályozza a gondolatok sebességét:
túl kevés NMDA aktivitás > fokozott gondolatok, hallucinációk, pszichózis
túl sok NMDA aktivitás > csökkent gondolatok, depresszió, öngyilkosság

az nrx-101 szabadalmaztatott kettős hatásmechanizmusa az NMDA és az 5-HT2a receptorokat célozza meg-az agy két kulcsfontosságú receptorát.

az NMDA receptor az idegsejtekben található glutamát receptor. Kritikus fontosságú a memória funkció szempontjából, mivel szabályozza a neuronról az idegsejtre történő jelzést. Az NMDA közvetlenül szabályozza a kalciumion-csatornát is, amely szabályozza az agy gondolatainak (új ötletek kialakulásának) sebességét. A D-cikloserin, az NRX-101 egyik hatóanyaga, az NMDA receptort célozza meg, és modulálja az NMDA aktivitást, potenciálisan elősegítve a gondolkodás normális ütemét. Több humán vizsgálat kimutatta, hogy a D-cikloserin beadása antidepresszáns hatást vált ki. Folyamatban lévő kutatásaink azonban azt mutatják, hogy a kezelés antipszichotikummal történő beadást igényel a pszichomimetikus mellékhatások ellensúlyozására.

az 5-HT2a receptor egy G-fehérjéhez kapcsolt receptor és a szerotonin család tagja. Ismert bizonyos antipszichotikus hatások közvetítésében betöltött szerepéről. A lurazidon, az NRX-101 másik hatóanyaga egy 5-HT2a antagonista, amelyet jelenleg antipszichotikumként engedélyeznek, és bipoláris depresszióra javallt. Laboratóriumi vizsgálatok kimutatták, hogy a lurazidon és más 5-HT2a antagonisták váratlan szinergikus hatást fejtenek ki a D-cikloserinnel, potenciálisan fokozva az antidepresszáns hatást, miközben minimalizálják a lehetséges pszichomimetikus (hallucinációk) mellékhatásokat.

az NRX-101 szabadalmaztatott D-cikloserin és lurazidon kombinációját szájon át kell bevenni, minden nap körülbelül hat hétig az nrx-100 (ketamin) kezdeti, egyszeri infúzióját követően. Ez a terápiás megközelítés orális, járóbeteg-kezelést kínálhat, amely jelentősen megnövelheti az NRX-100 (ketamin) antidepresszáns/anti-suicid hatását.

klinikai adatok

az Nrx STABIL-B vizsgálatának teljes eredményeit, az FDA Good Clinical Practices (GCP) alapján végzett 2.fázisú vizsgálatot 2019 decemberében mutatták be az American College of Neuropsychopharmacology-ban. A US Food and Drug Administration a tanulmány alapján megadta a Break Through Therapy Designation (BTD)-t az NRX-101-nek.

a BTD egy olyan eljárás, amelynek célja a súlyos állapot kezelésére szánt gyógyszerek kifejlesztésének és felülvizsgálatának felgyorsítása, és az előzetes klinikai bizonyítékok azt mutatják, hogy a terápia klinikailag jelentős végpont(OK) on jelentős javulást mutathat a rendelkezésre álló gyógyszerekhez képest.

ebben a vizsgálatban 20, súlyos bipoláris depresszióval és akut öngyilkossági gondolatokkal sürgősségi ellátásra került beteget kezdetben egyetlen intravénás ketamin infúzióval (nrx-100) stabilizáltak. A tanulmány részletei megtekinthetők www.clinicaltrials.gov.3

a stabilizációt követően a betegeket véletlenszerűen (2:1) vagy nrx-101-re, vagy csak lurazidonra osztották, hogy fenntartsák a depresszióból és öngyilkossági gondolatokból eredő remissziót. Amint az alább bemutatott legfelső szintű elemzésből látható, az NRX-101-gyel kezeltek szignifikánsan alacsonyabb depressziót mutattak a 14.napon, összehasonlítva a lurazidonnal kezeltekkel (P=0,03). Ez a tendencia 42 napig fennmaradt (P=0,032).

a lurazidonnal kezelt kontroll betegek 2/5-én depresszióban vagy öngyilkosságban relapszust észleltek, míg az NRX-101-gyel kezelt betegeknél nem észleltek relapszust (P=.095). Nem figyeltek meg gyógyszerrel összefüggő súlyos nemkívánatos eseményeket, és hallucináció eseteit sem észlelték a vizsgálat orális gyógyszer fázisában. Ez az információ nem képezi a klinikai vizsgálat egyik karjának teljes biztonságossági profilját sem.

egy korábbi tanulmány eredményeit 2015-ben tették közzé a Journal of Clinical Psychiatry folyóiratban. Ebben a vizsgálatban a bipoláris depresszióban szenvedő betegek, akik már 5-HT2a antagonistát kaptak, egyetlen IV-ketamin infúziót kaptak, amelyet napi, orális D-cikloserin követett. Az eredmények a depresszió tüneteinek >50% – os csökkenését és az öngyilkossági gondolatok 75% – os csökkenését mutatták. Ezeknél a betegeknél a terápiás hatás nyolc hétig vagy tovább tartott.4

A preklinikai adatok azt mutatják, hogy a lurazidon (és más 5HT2a antagonisták) és a D-cikloszerin kombinációja az akathisia szignifikáns csökkenéséhez vezetett a kontrollhoz és az önmagában adott lurazidonhoz képest. Ezeket a megállapításokat számos amerikai és volt amerikai szabadalmi bejelentés részletesen ismerteti. Az Akathisia az agitáció, a szorongás és a nyugtalanság állapota, amely az antipszichotikus és antidepresszáns gyógyszerek alkalmi mellékhatása.

1. Pallaskorpi és munkatársai. Bipoláris zavarok 2017; 19: 13-22
2. Zarate, C. et al. Biológiai Pszichiátria 2012; 71(11); 939-946
3. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02974010?term=stabil-b&rank=1
4. Kantrowitz, et al: J klinikai pszichiátria 2015; 76(6): 737-738