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NRX-101

Un trattamento sperimentale, rapido e prolungato per la depressione bipolare in pazienti con ideazione e comportamento suicidari acuti

Il regime di medicina sperimentale di NRx NRX-100/NRX-101, se approvato dalla FDA degli Stati Uniti e da altre agenzie di regolamentazione sanitaria, sarebbe il primo regime medicinale a trattare depressione bipolare suicida . Oggi, nessun farmaco è approvato per il trattamento di pazienti con depressione bipolare e ideazione suicidaria e l’unico trattamento approvato dalla FDA per questa condizione letale è la terapia elettroconvulsiva (ECT), che ha ben noti effetti collaterali avversi.

NRX-101 è una combinazione brevettata e orale a dose fissa di due farmaci approvati dalla FDA: D-cicloserina, un modulatore del recettore NMDA; e Lurasidone, un antagonista del recettore 5-HT2a che ha ricevuto la designazione della terapia rivoluzionaria e un accordo di protocollo speciale dalla FDA. NRX-101. Il prodotto ha ottenuto un brevetto di composizione di materia a causa del meccanismo d’azione sinergico scoperto dal Prof. Daniel Javitt, PhD, MD con il quale i due componenti del farmaco sono visti per annullare gli effetti collaterali degli altri in esperimenti di laboratorio. Javitt si colloca tra gli scienziati più quotati al mondo ed è stato il primo a riconoscere il ruolo del recettore NMDA del cervello nella malattia psichiatrica nel 1987 e ha guidato questa area della neurochimica con più di 600 pubblicazioni scientifiche che sono state citate da 46.000 persone.

I farmaci antagonisti di NMDA sono stati recentemente ampiamente riconosciuti per trattare la depressione e il suicidio. Tuttavia, quelli che bloccano direttamente il canale NMDA, come ketamina e destrometorfano sono ben noti per causare neurotossicità (cioè uccidere le cellule cerebrali) e per essere molto coinvolgente. La componente D-cicloserina di NRX-101 non ha dimostrato alcuna propensione per neurotossicità o dipendenza (responsabilità di abuso) nei test di laboratorio standard richiesti dalla FDA. I farmaci antagonisti di NMDA hanno anche un alto potenziale di causare allucinazioni, il che rende la ketamina e il destrometorfano popolari come droghe d’abuso. La scoperta brevettata alla base del brevetto NRX-101 in parte mostra che il componente lurasidone di NRX-101 blocca il potenziale per la D-cicloserina di causare allucinazioni in esperimenti di laboratorio e l’allucinazione non è stata vista in associazione con NRX-101 negli studi clinici sull’uomo.

La FDA ha assegnato la designazione di terapia rivoluzionaria a NRX-101 per il “Trattamento della depressione grave e dell’ideazione e comportamento suicidari acuti in pazienti con depressione bipolare dopo stabilizzazione iniziale con ketamina o altra terapia efficace.”Gli studi iniziali di fase 3 di NRx di NRX-101 si rivolgono sia a pazienti che sono in pronto soccorso con ideazione suicidaria attiva e richiedono una dose singola iniziale di ketamina (NRX-100) per stabilizzare la loro condizione sia a pazienti in trattamento ambulatoriale che hanno ideazione suicidaria meno acuta.

I potenziali vantaggi clinici di NRX-100 / NRX-101, attualmente studiati negli studi clinici, includono:

• Focus specifico sulla depressione bipolare nei pazienti con ASIB: più del 50% degli individui con disturbo bipolare tenta il suicidio durante la loro vita.1 I medicinali attualmente approvati sono indicati per il disturbo depressivo maggiore (MDD), la depressione resistente al trattamento (TRD) e altre forme di depressione.
• Potenziale stabilizzazione rapida per i pazienti dopo una singola dose di NRX-100 (ketamina): Il regime di trattamento sequenziale* richiede solo una singola somministrazione iniziale di NRX-100 (ketamina). Negli studi clinici, la ketamina ha mostrato effetti antidepressivi / anti-suicidari ad esordio rapido.2 La ketamina può causare effetti dissociativi (allucinazioni); la somministrazione ripetuta potrebbe aumentare ulteriormente questi effetti dissociativi..
  
• Convenienza: A differenza di altri trattamenti, NRX-101 è in fase di sviluppo per consentire il trattamento su base ambulatoriale, dopo una stabilizzazione iniziale con NRX-100 (ketamina) o altra terapia efficace.

Le considerazioni sulla sicurezza di NRX-101 finora sono state limitate agli effetti collaterali osservati di sedazione lieve, mal di testa e ipomania. Tuttavia, sia la D-cicloserina che il lurasidone hanno più ampi profili di effetti collaterali nelle loro etichette approvate dalla FDA e quegli effetti collaterali possono essere visti come più pazienti sono trattati con NRX-101.

Meccanismo d’azione

NMDA regola la velocità dei pensieri:
Troppo poca attività NMDA > Aumento dell’ideazione, allucinazioni, psicosi
Troppa attività NMDA > Riduzione dell’ideazione, depressione, suicidio

Il doppio meccanismo d’azione proprietario di NRX-101 si rivolge ai recettori NMDA e 5-HT2a-due recettori chiave nel cervello.

Il recettore NMDA è un recettore del glutammato che si trova nelle cellule nervose. È fondamentale per la funzione di memoria in quanto controlla la segnalazione da neurone a neurone. NMDA regola anche direttamente un canale ionico del calcio che controlla il tasso di ideazione (formazione di nuove idee) nel cervello. La D-cicloserina, uno dei principi attivi di NRX-101, si rivolge al recettore NMDA e modula l’attività NMDA, favorendo potenzialmente un normale ritmo di generazione del pensiero. Molteplici studi sull’uomo hanno dimostrato che la somministrazione di D-cicloserina innesca un effetto antidepressivo. Tuttavia, la nostra ricerca in corso indica che il trattamento richiede la somministrazione con un antipsicotico per contrastare gli effetti collaterali psicomimetici.

Il recettore 5-HT2a è un recettore accoppiato alla proteina G e un membro della famiglia della serotonina. È noto per il suo ruolo nella mediazione di alcuni effetti antipsicotici. Lurasidone, l’altro principio attivo in NRX-101, è un antagonista 5-HT2a che è attualmente approvato come antipsicotico e indicato per la depressione bipolare. Studi di laboratorio hanno dimostrato che Lurasidone e altri antagonisti 5-HT2a hanno un effetto sinergico inaspettato con la D-cicloserina, potenzialmente migliorando l’effetto antidepressivo riducendo al minimo i potenziali effetti collaterali psicomimetici (allucinazioni).

La combinazione proprietaria di NRX-101 di D-cicloserina e Lurasidone è progettata per essere assunta per via orale, ogni giorno per circa sei settimane dopo un’infusione iniziale e singola di NRX-100 (ketamina). Questo approccio terapeutico può offrire un trattamento ambulatoriale orale, con il potenziale di estendere significativamente l’effetto antidepressivo/anti-suicidario di NRX-100 (ketamina).

Dati clinici

I risultati completi dello studio STABIL-B di NRx, uno studio di fase 2 condotto sotto FDA Good Clinical Practices (GCP) sono stati presentati all’American College of Neuropsychopharmacology a dicembre 2019. La Food and Drug Administration statunitense ha concesso la Break Through Therapy Designation (BTD) a NRX-101 sulla base di questo studio.

Un BTD è un processo progettato per accelerare lo sviluppo e la revisione di medicinali che sono destinati a trattare una condizione grave e prove cliniche preliminari indicano che la terapia può dimostrare un miglioramento sostanziale rispetto ai medicinali disponibili su uno o più endpoint clinicamente significativi.

In questo studio, 20 pazienti che si sono presentati al pronto soccorso con grave depressione bipolare e ideazione suicidaria acuta sono stati inizialmente stabilizzati con una singola infusione di ketamina endovenosa (NRX-100). I dettagli dello studio possono essere visti su www.clinicaltrials.gov.3

Dopo la stabilizzazione, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale (2:1) a NRX-101 o a lurasidone da solo, al fine di mantenere la remissione dalla depressione e dall’ideazione suicidaria. Come si può vedere nell’analisi top-line mostrata di seguito, quelli trattati con NRX-101 hanno dimostrato un livello significativamente più basso di depressione a 14 giorni, rispetto a quelli trattati con lurasidone (P=0,03). Questa tendenza è persistita a 42 giorni (P=0,032).

Recidiva in depressione o suicidio è stata osservata in 2/5 dei pazienti di controllo trattati con lurasidone, mentre non sono stati osservati casi di recidiva nei pazienti trattati con NRX-101, (P=.095). Non sono stati osservati eventi avversi gravi correlati al farmaco e non sono stati osservati casi di allucinazione nella fase orale dello studio. Queste informazioni non costituiscono il profilo completo di sicurezza di nessuno dei due bracci nello studio clinico.

I risultati di uno studio precedente sono stati pubblicati nel Journal of Clinical Psychiatry nel 2015. In questo studio, i pazienti con depressione bipolare, che stavano già ricevendo un antagonista 5-HT2a, hanno ricevuto una singola infusione di ketamina IV seguita da D-cicloserina orale giornaliera. I risultati hanno mostrato una riduzione >del 50% dei sintomi della depressione e una riduzione del 75% dell’ideazione suicidaria. L’effetto terapeutico per questi pazienti è stato mantenuto per otto settimane o più.4

I dati preclinici mostrano che la combinazione di lurasidone (e altri antagonisti 5HT2a) e D-cicloserina ha portato ad una significativa riduzione dell’acatisia rispetto al controllo e al solo lurasidone. Questi risultati sono descritti in dettaglio in diversi Stati Uniti ed ex-US deposito di brevetti. L’acatisia è definita come uno stato di agitazione, angoscia e irrequietezza che è un effetto collaterale occasionale di farmaci antipsicotici e antidepressivi.

1. Pallaskorpi, et al. Disturbi bipolari 2017; 19: 13-22
2. Zarate, C. et al. Psichiatria biologica 2012; 71(11); 939-946
3. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02974010?term=stabil-b&rank=1
4. Kantrowitz, et al: J Psichiatria clinica 2015; 76(6): 737-738