Hope * Science * Life

NRX-101

een onderzoeks -, snel beginnende en aanhoudende behandeling voor bipolaire depressie bij patiënten met Acute suïcidale gedachten en gedrag

NRx ‘ s onderzoeksgeneesmiddelenregime NRX-100/NRX-101, indien goedgekeurd door de Amerikaanse FDA en andere gezondheidsinstanties, zou het eerste geneesmiddelregime zijn voor de behandeling van suïcidale bipolaire depressie. Vandaag, is geen drug goedgekeurd om patiënten met bipolaire depressie en zelfmoordgedachten te behandelen en de enige FDA-goedgekeurde behandeling voor deze dodelijke voorwaarde is elektroconvulsieve therapie (ECT), die bekende nadelige bijwerkingen heeft.NRX-101 is een gepatenteerde, orale combinatie met vaste dosis van twee door de FDA goedgekeurde geneesmiddelen: D-cycloserine, een NMDA-receptormodulator, en lurasidon, een 5-HT2a-receptorantagonist die door de FDA is aangewezen voor doorbraaktherapie en een speciale Protocolovereenkomst. NRX-101. Het product is bekroond met een composition of matter patent vanwege het synergetische mechanisme van actie ontdekt door Prof. Daniel Javitt, PhD, MD waardoor de twee componenten van het geneesmiddel worden gezien om elkaars bijwerkingen in laboratoriumexperimenten te annuleren. Dr. Javitt behoort tot ‘ s werelds meest geciteerde wetenschappers en was de eerste die de rol van de NMDA-receptor van de hersenen in psychiatrische ziekten in 1987 erkende en heeft dit gebied van de neurochemie geleid met meer dan 600 wetenschappelijke publicaties die door 46.000 mensen zijn Geciteerd.

NMDA-antagonisten zijn recentelijk algemeen erkend voor de behandeling van depressie en suïcidaliteit. Degenen die het NMDA-kanaal direct blokkeren, zoals ketamine en dextromethorfan, zijn bekend dat ze neurotoxiciteit veroorzaken (dat wil zeggen hersencellen doden) en zeer verslavend zijn. De D-cycloserine component van NRX-101 heeft geen neiging tot neurotoxiciteit of verslaving (misbruik aansprakelijkheid) aangetoond in de standaard laboratoriumtests vereist door FDA. NMDA-antagonistische drugs hebben ook een hoog potentieel om hallucinatie te veroorzaken, wat ketamine en dextromethorfan populair maakt als drugs van misbruik. De gepatenteerde ontdekking die ten grondslag ligt aan het NRX-101 patent toont gedeeltelijk aan dat de lurasidon component van NRX-101 het potentieel blokkeert voor D-cycloserine om hallucinatie te veroorzaken in laboratoriumexperimenten en hallucinatie is niet gezien in samenhang met NRX-101 in klinische studies bij mensen.

de FDA gaf NRX-101 een Breakthrough Therapy-aanduiding voor de ” behandeling van ernstige depressie en acute zelfmoordgedachten en-gedrag bij patiënten met bipolaire depressie na initiële stabilisatie met ketamine of een andere effectieve therapie.”NRx’ s intitial fase 3 trials van NRX-101 richten zich op zowel patiënten die in spoedeisende zorg met actieve suïcidale ideatie en vereisen een initiële enkele dosis ketamine (NRX-100) om hun toestand te stabiliseren en ook patiënten die worden behandeld in de poliklinische setting die minder acute suïcidale ideatie hebben.

mogelijke klinische voordelen van NRX-100/NRX-101, momenteel bestudeerd in klinische studies, zijn::

• specifieke aandacht voor bipolaire depressie bij patiënten met ASIB: meer dan 50% van de personen met een bipolaire stoornis probeert zelfmoord tijdens hun leven.1 geneesmiddelen die momenteel zijn goedgekeurd zijn geïndiceerd voor ernstige depressieve stoornis (MDD), Treatment Resistant Depression (TRD) en andere vormen van depressie.
• potentiële snelle stabilisatie voor patiënten na een enkele dosis NRX-100 (ketamine): het sequentiële behandelingsschema* vereist slechts één enkele initiële toediening van NRX-100 (ketamine). In klinische studies heeft ketamine snel intredende antidepressieve/anti-suïcidale effecten aangetoond.2 Ketamine kan dissociatieve effecten (hallucinaties) veroorzaken; herhaalde toediening kan deze dissociatieve effecten verder versterken..
  
• gemak: in tegenstelling tot andere behandelingen, NRX-101 wordt ontwikkeld om behandeling op een poliklinische basis toe te staan, na een aanvankelijke stabilisatie met NRX-100 (ketamine) of andere efficiënte therapie.

veiligheidsoverwegingen van NRX-101 zijn tot nu toe beperkt tot waargenomen bijwerkingen als lichte sedatie, hoofdpijn en hypomanie. Nochtans, hebben zowel D-cycloserine als lurasidon bredere bijwerkingsprofielen in hun FDA-goedgekeurde etiketten en die bijwerkingen kunnen aangezien meer patiënten met NRX-101 worden behandeld worden gezien.

werkingsmechanisme

NMDA reguleert de snelheid van gedachten:
te weinig NMDA-activiteit > verhoogde ideatie, hallucinaties, psychose
te veel NMDA-activiteit > verminderde ideatie, depressie, zelfmoord

het gepatenteerde dubbele werkingsmechanisme van NRX-101 richt zich op de NMDA-en 5-HT2a – receptoren-twee sleutelreceptoren in de hersenen.

de NMDA-receptor is een glutamaatreceptor die in zenuwcellen wordt aangetroffen. Het is kritiek aan de geheugenfunctie aangezien het signaleert van neuron aan neuron controleert. NMDA regelt ook direct een calciumionkanaal dat de snelheid van ideatie (vorming van nieuwe ideeën) in de hersenen regelt. D-cycloserine, één van de actieve ingrediënten in NRX-101, richt zich op de NMDA-receptor en moduleert de NMDA-activiteit, mogelijk bevorderend een normaal tempo van gedachtegeneratie. Veelvoudige menselijke studies hebben aangetoond dat de toediening van D-cycloserine een kalmerend effect teweegbrengt. Ons lopende onderzoek geeft echter aan dat de behandeling toediening met een antipsychoticum vereist om de psychomimetische bijwerkingen tegen te gaan.

de 5-HT2a receptor is een g eiwit-gekoppelde receptor en een lid van de serotonine familie. Het staat bekend om zijn rol bij het bemiddelen van bepaalde antipsychotische effecten. Lurasidon, het andere werkzame bestanddeel in NRX-101, is een 5-HT2a-antagonist die momenteel is goedgekeurd als antipsychoticum en is geïndiceerd voor bipolaire depressie. Laboratoriumstudies hebben aangetoond dat lurasidon en andere 5-HT2a-antagonisten een onverwacht synergetisch effect hebben met D-cycloserine, waardoor het antidepressieve effect kan worden versterkt terwijl de potentiële psychomimetische (hallucinaties) bijwerkingen worden geminimaliseerd.

de merkgebonden combinatie van NRX-101 van D-cycloserine en lurasidon wordt ontworpen om mondeling, elke dag ongeveer zes weken na een aanvankelijke, enige infusie van NRX-100 (ketamine) worden genomen. Deze therapeutische benadering kan een orale, poliklinische behandeling bieden, met de mogelijkheid om het antidepressieve/anti-suïcidale effect van NRX-100 (ketamine) significant te verlengen.

klinische gegevens

volledige resultaten van NRX ‘ s STABIL-B-studie, een fase 2-studie uitgevoerd onder FDA Good Clinical Practices (GCP), werden gepresenteerd aan het American College of Neuropsychopharmacology in December 2019. De Amerikaanse Food and Drug Administration verleende Break Through Therapy Designation (BTD) aan NRX-101 op basis van deze studie.

een BTD is een proces dat is ontworpen om de ontwikkeling en beoordeling van geneesmiddelen die bedoeld zijn voor de behandeling van een ernstige aandoening te versnellen en voorlopige klinische aanwijzingen geven aan dat de therapie een aanzienlijke verbetering ten opzichte van beschikbare geneesmiddelen kan aantonen op een klinisch significant eindpunt(en).

in dit onderzoek werden 20 patiënten die spoedeisende hulp ontvingen met ernstige bipolaire depressie en Acute zelfmoordgedachten in eerste instantie gestabiliseerd met een enkelvoudige infusie van intraveneuze ketamine (NRX-100). Studie details kunnen worden gezien op www.clinicaltrials.gov.Na stabilisatie werden patiënten willekeurig (2:1) toegewezen aan NRX-101 of aan alleen lurasidon om remissie van depressie en zelfmoordgedachten te behouden. Zoals blijkt uit de onderstaande top-line analyse, vertoonden de met NRX-101 behandelde patiënten na 14 dagen een significant lager niveau van depressie in vergelijking met de met lurasidon behandelde patiënten (P=0,03). Deze trend hield aan op 42 dagen (P=0,032).

recidief in depressie of suïcidaliteit werd gezien bij 2/5 van de controlepatiënten die met lurasidon werden behandeld, terwijl er geen gevallen van recidief werden gezien bij patiënten die met NRX-101 werden behandeld (P=.095). Er werden geen geneesmiddelgerelateerde ernstige bijwerkingen waargenomen en er werden geen gevallen van hallucinatie gezien in de orale geneesmiddelfase van het onderzoek. Deze informatie vormt niet het volledige veiligheidsprofiel van beide groepen in de klinische studie.

bevindingen van een eerdere studie werden gepubliceerd in het Journal of Clinical Psychiatry in 2015. In dit onderzoek kregen patiënten met bipolaire depressie die al een 5-HT2a-antagonist kregen, een enkelvoudige infusie van IV ketamine, gevolgd door een dagelijkse orale d-cycloserine. De resultaten toonden een afname van >50% in symptomen van depressie en een afname van 75% in zelfmoordgedachten. Het therapeutische effect bij deze patiënten hield acht weken of langer aan.Preklinische gegevens tonen aan dat de combinatie van lurasidon (en andere 5ht2a-antagonisten) en D-cycloserine leidde tot een significante vermindering van acathisie in vergelijking met control en lurasidon alleen. Deze bevindingen worden in detail beschreven in verschillende Amerikaanse en ex-Amerikaanse octrooiaanvragen. Acathisie wordt gedefinieerd als een toestand van agitatie, angst en rusteloosheid die een incidentele bijwerking is van antipsychotica en antidepressiva.

1. Pallaskorpi, et al. Bipolaire stoornissen 2017; 19: 13-22
2. Zarate, C. et al. Biologische Psychiatrie 2012; 71(11); 939-946
3. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02974010?term=stabil-b&rank=1
4. Kantrowitz, et al: J klinische psychiatrie 2015; 76(6): 737-738