Hope • Science • Life

NRX-101

eksperymentalne, szybkie i trwałe leczenie depresji dwubiegunowej u pacjentów z ostrymi myślami i zachowaniami samobójczymi

eksperymentalny schemat medycyny NRX-100/NRX-101, jeśli zostanie zatwierdzony przez Amerykańską Agencję ds. leczyć samobójczą depresję dwubiegunową. Obecnie żaden lek nie jest zatwierdzony do leczenia pacjentów z depresją dwubiegunową i myślami samobójczymi, a jedynym zatwierdzonym przez FDA leczeniem tego śmiertelnego stanu jest terapia elektrowstrząsowa (ECT), która ma dobrze znane niepożądane skutki uboczne.

NRX-101 jest opatentowaną, doustną kombinacją dwóch leków zatwierdzonych przez FDA: d-cykloseryny, modulatora receptora NMDA; i Lurazydonu, antagonisty receptora 5-HT2a, który otrzymał oznaczenie przełomowej terapii i specjalną umowę protokołu przez FDA. NRX-101. Produkt otrzymał patent na kompozycję materii ze względu na synergiczny mechanizm działania odkryty przez Prof. dr hab. Daniela Javitta, dzięki któremu oba składniki leku są postrzegane jako anulujące wzajemnie skutki uboczne w eksperymentach laboratoryjnych. Dr Javitt jest jednym z najczęściej cytowanych naukowców na świecie i jako pierwszy rozpoznał rolę receptora NMDA mózgu w chorobach psychiatrycznych w 1987 roku i kierował tą dziedziną neurochemii z ponad 600 publikacjami naukowymi, które zostały cytowane przez 46 000 osób.

leki antagonistyczne NMDA zostały ostatnio powszechnie uznane w leczeniu depresji i samobójstwa. Jednak te, które bezpośrednio blokują kanał NMDA, takie jak ketamina i dekstrometorfan, są dobrze znane z tego, że powodują neurotoksyczność (tj. zabijają komórki mózgowe) i są wysoce uzależniające. Składnik d-cykloseryny NRX-101 nie wykazał skłonności do neurotoksyczności lub uzależnienia (odpowiedzialność za nadużycia) w standardowych testach laboratoryjnych wymaganych przez FDA. Leki antagonistyczne NMDA mają również wysoki potencjał powodowania halucynacji, co sprawia, że ketamina i dekstrometorfan są popularne jako leki nadużywania. Opatentowane odkrycie leżące u podstaw patentu NRX-101 częściowo pokazuje, że składnik lurazydonu, NRX-101, blokuje możliwość wywoływania halucynacji przez D-cykloserynę w eksperymentach laboratoryjnych, a halucynacji nie obserwowano w połączeniu z NRX-101 w badaniach klinicznych na ludziach.

FDA przyznała NRX-101 oznaczenie Breakthrough Therapy za “leczenie ciężkiej depresji i ostrych myśli i zachowań samobójczych u pacjentów z depresją dwubiegunową po początkowej stabilizacji za pomocą ketaminy lub innej skutecznej terapii.”Intitial phase 3 badania NRX-101 skierowane są zarówno do pacjentów, którzy są w nagłych wypadkach z aktywnymi myślami samobójczymi i wymagają początkowej pojedynczej dawki ketaminy (NRX-100) w celu ustabilizowania ich stanu, jak i do pacjentów leczonych w warunkach ambulatoryjnych, którzy mają mniej ostre myśli samobójcze.

potencjalne korzyści kliniczne NRX-100/NRX-101, obecnie badane w badaniach klinicznych, obejmują:

• szczególny nacisk na depresję dwubiegunową u pacjentów z ASIB: ponad 50% osób z chorobą afektywną dwubiegunową próbuje popełnić samobójstwo w ciągu swojego życia.1 obecnie zatwierdzone leki są wskazane w leczeniu poważnych zaburzeń depresyjnych (MDD), depresji opornej na leczenie (TRD) i innych postaci depresji.
• potencjalna szybka stabilizacja u pacjentów po podaniu pojedynczej dawki NRX-100 (ketamina): sekwencyjny schemat leczenia * wymaga tylko jednorazowego, początkowego podania NRX-100 (ketamina). W badaniach klinicznych ketamina wykazywała szybki początek działania przeciwdepresyjnego/przeciw samobójczego.2 ketamina może powodować efekty dysocjacyjne( halucynacje); wielokrotne podawanie może jeszcze bardziej nasilać te efekty dysocjacyjne..
  
• wygoda: w przeciwieństwie do innych zabiegów, NRX-101 jest opracowywany, aby umożliwić leczenie w warunkach ambulatoryjnych, po wstępnej stabilizacji za pomocą NRX-100 (ketamina) lub innej skutecznej terapii.

względy bezpieczeństwa NRX-101 do tej pory ograniczały się do obserwowanych działań niepożądanych łagodnej sedacji, bólów głowy i hipomanii. Jednak zarówno d-cykloseryna, jak i lurazydon mają szersze profile skutków ubocznych w etykietach zatwierdzonych przez FDA, a te skutki uboczne mogą być postrzegane jako większa liczba pacjentów leczonych NRX-101.

mechanizm działania

NMDA reguluje szybkość myśli:
zbyt mała aktywność NMDA > zwiększona myślenie, halucynacje, psychoza
zbyt duża aktywność NMDA > zmniejszona myślenie, depresja, samobójstwo

zastrzeżony podwójny mechanizm działania NRX-101 skierowany jest na receptory NMDA i 5-HT2a-dwa kluczowe receptory w mózgu.

receptor NMDA jest receptorem glutaminianowym występującym w komórkach nerwowych. Ma kluczowe znaczenie dla funkcji pamięci, ponieważ kontroluje sygnalizację z neuronu do neuronu. NMDA reguluje również bezpośrednio kanał jonowy wapnia, który kontroluje szybkość ideacji (tworzenie nowych pomysłów) w mózgu. D-cykloseryna, jeden z aktywnych składników NRX-101, celuje w receptor NMDA i moduluje aktywność NMDA, potencjalnie sprzyjając normalnemu tempu generowania myśli. Liczne badania na ludziach wykazały, że podawanie d-cykloseryny wywołuje działanie przeciwdepresyjne. Jednak nasze bieżące badania wskazują, że leczenie wymaga podawania leku przeciwpsychotycznego w celu przeciwdziałania psychomimetycznym skutkom ubocznym.

receptor 5-HT2a jest receptorem sprzężonym z białkiem G i członkiem rodziny serotoninowej. Jest znany ze swojej roli w mediacji niektórych efektów przeciwpsychotycznych. Lurazydon, drugi aktywny składnik NRX-101, jest antagonistą 5-HT2a, który jest obecnie zatwierdzony jako lek przeciwpsychotyczny i wskazany w leczeniu depresji dwubiegunowej. Badania laboratoryjne wykazały, że Lurazydon i inni antagoniści 5-HT2a wykazują nieoczekiwane działanie synergiczne z D-cykloseryną, potencjalnie wzmacniając działanie przeciwdepresyjne, minimalizując potencjalne skutki uboczne psychomimetyczne (halucynacje).

zastrzeżona kombinacja D-cykloseryny i Lurazydonu NRX-101 jest przeznaczona do przyjmowania doustnego, każdego dnia przez około sześć tygodni po początkowym, pojedynczym wlewie NRX-100 (ketaminy). Takie podejście terapeutyczne może oferować doustne leczenie ambulatoryjne, z możliwością znacznego rozszerzenia działania przeciwdepresyjnego NRX-100 (ketamina)/przeciw samobójczego.

dane kliniczne

pełne wyniki badania STABIL-B NRX, badania fazy 2 przeprowadzonego w ramach FDA Good Clinical Practices (GCP) zostały przedstawione w American College of Neuropsychopharmacology w grudniu 2019 roku. Na podstawie tego badania Amerykańska Agencja ds. żywności i Leków przyznała NRX-101 oznaczenie Break Through Therapy (BTD).

BTD jest procesem mającym na celu przyspieszenie opracowywania i przeglądu leków przeznaczonych do leczenia poważnych schorzeń, a wstępne dane kliniczne wskazują, że terapia może wykazywać znaczną poprawę w stosunku do dostępnych leków w klinicznie istotnym punkcie końcowym (- ach).

w tym badaniu 20 pacjentów, którzy zostali objęci opieką w nagłych wypadkach z ciężką depresją dwubiegunową i ostrymi myślami samobójczymi, ustabilizowano początkowo pojedynczym wlewem dożylnym ketaminy (NRX-100). Szczegóły badania można zobaczyć na www.clinicaltrials.gov.3

po ustabilizowaniu, pacjentów przydzielano losowo (2: 1) do grupy NRX-101 lub do samej lurazydonu w celu utrzymania remisji z powodu depresji i myśli samobójczych. Jak widać w poniższej analizie top-line, pacjenci leczeni NRX – 101 wykazywali znamiennie niższy poziom depresji po 14 dniach w porównaniu z pacjentami leczonymi lurazydonem (P=0,03). Tendencja ta utrzymywała się po 42 dniach (P=0, 032).

nawrót depresji lub samobójstwa obserwowano u 2/5 pacjentów z grupy kontrolnej leczonych lurazydonem, podczas gdy u pacjentów leczonych NRX-101, (P=.095). Nie obserwowano poważnych działań niepożądanych związanych z przyjmowaniem leku i nie obserwowano przypadków halucynacji w fazie badania dotyczącego stosowania leku doustnego. Informacje te nie stanowią pełnego profilu bezpieczeństwa w żadnym z ramion badania klinicznego.

wyniki wcześniejszych badań zostały opublikowane w Journal of Clinical Psychiatry w 2015 roku. W tym badaniu pacjenci z depresją dwubiegunową, którzy już otrzymywali antagonistę 5-HT2a, otrzymywali pojedynczą infuzję dożylną ketaminy, a następnie codziennie podawaną doustnie d-cykloserynę. Wyniki wykazały >50% zmniejszenie objawów depresji i 75% zmniejszenie myśli samobójczych. Działanie terapeutyczne u tych pacjentów utrzymywało się przez osiem tygodni lub dłużej.

dane Przedkliniczne wskazują, że połączenie lurazydonu (i innych antagonistów 5HT2a) I d-cykloseryny prowadziło do znacznego zmniejszenia akatyzji w porównaniu z grupą kontrolną i samym lurazydonem. Ustalenia te zostały szczegółowo opisane w kilku dokumentach patentowych Stanów Zjednoczonych i byłych Stanów Zjednoczonych. Akatyzja jest definiowana jako stan pobudzenia, niepokoju i niepokoju, który jest sporadycznym efektem ubocznym leków przeciwpsychotycznych i przeciwdepresyjnych.

1. Pallaskorpi i in. Zaburzenia dwubiegunowe 2017; 19: 13-22
2. Zarate, C. et al. Psychiatria biologiczna 2012; 71(11); 939-946
3. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02974010?term=stabil-b&rank=1
4. Kantrowitz i in.: J Psychiatria kliniczna 2015; 76(6): 737-738