Hope • Science • Life

NRX-101

um tratamento experimental, de início rápido e sustentado para depressão Bipolar em pacientes com ideação e comportamento suicida agudo

o regime de Medicina Experimental NRX-100/NRX-101 da NRx, se aprovado pela FDA DOS EUA e outras agências reguladoras de saúde, seria o primeiro regime depressão bipolar suicida . Hoje, nenhum medicamento é aprovado para tratar pacientes com depressão bipolar e ideação suicida e o único tratamento aprovado pela FDA para essa condição letal é a terapia eletroconvulsiva (ECT), que tem efeitos colaterais adversos bem conhecidos.

NRX-101 é uma combinação de dose fixa oral patenteada de dois medicamentos aprovados pela FDA: d-cicloserina, um modulador do receptor NMDA; e lurasidona, um antagonista do receptor 5-HT2a que recebeu a designação de terapia inovadora e um Acordo de protocolo especial da FDA. NRX-101. O produto foi premiado com uma composição de patente de matéria por causa do mecanismo sinérgico de ação descoberto pelo Prof. Daniel Javitt, PhD, MD pelo qual os dois componentes do medicamento são vistos para cancelar os efeitos colaterais um do outro em experimentos de laboratório. O Dr. Javitt está entre os cientistas mais citados do mundo e foi o primeiro a reconhecer o papel do receptor NMDA do cérebro na doença psiquiátrica em 1987 e liderou essa área de neuroquímica com mais de 600 publicações científicas citadas por 46.000 pessoas.

os medicamentos antagonistas do NMDA foram recentemente amplamente reconhecidos para tratar a depressão e a suicidalidade. No entanto, aqueles que bloqueiam diretamente o canal NMDA, como cetamina e dextrometorfano, são bem conhecidos por causar neurotoxicidade (ou seja, matar células cerebrais) e serem altamente viciantes. O componente d-cicloserina do NRX-101 não demonstrou propensão para neurotoxicidade ou dependência (responsabilidade por abuso) nos testes laboratoriais padrão exigidos pela FDA. As drogas antagonistas do NMDA também têm alto potencial para causar alucinação, o que torna a cetamina e o dextrometorfano populares como drogas de abuso. A descoberta patenteada subjacente à patente NRX-101 em parte mostra que o componente lurasidona de, NRX-101 bloqueia o potencial da D-cicloserina para causar alucinação em experimentos de laboratório e alucinação não foi visto em associação com NRX-101 em ensaios clínicos humanos.

a FDA concedeu a designação de terapia inovadora para NRX-101 para o “tratamento da depressão grave e ideação e comportamento suicida agudo em pacientes com depressão bipolar após estabilização inicial com cetamina ou outra terapia eficaz.”NRx do intitial fase 3 ensaios de NRX-101 target ambos os pacientes que estão em atendimento de emergência, com o ideação suicida e exigir uma primeira dose única de ketamina (NRX-100) para estabilizar a sua condição e, também, pacientes sendo tratados no ambulatório que têm menos aguda ideação suicida.

clínicos Potenciais vantagens da NRX-100/NRX-101, atualmente estudada em ensaios clínicos, incluem:

• Foco Específico na Depressão Bipolar em Pacientes com ASIB: Mais de 50% dos indivíduos com Transtorno Bipolar tentativa de suicídio durante a sua vida.1 medicamentos atualmente aprovados são indicados para Transtorno Depressivo Maior( MDD), depressão resistente ao tratamento (TRD) e outras formas de depressão.
• potencial estabilização rápida para pacientes após uma dose única de NRX-100 (cetamina): o regime de tratamento sequencial do medicamento* exigirá apenas uma administração única e inicial de NRX-100 (cetamina). Em estudos clínicos, a cetamina mostrou efeitos antidepressivos/anti-suicidas de início rápido.2 a cetamina pode causar efeitos dissociativos( alucinações); a administração repetida pode aumentar ainda mais esses efeitos dissociativos..
  
• Conveniência: ao contrário de outros tratamentos, NRX-101, que está sendo desenvolvido para permitir o tratamento em ambulatório, após uma estabilização inicial com NRX-100 (cetamina), ou outra terapia eficaz.

as considerações de segurança do NRX-101 até agora foram limitadas aos efeitos colaterais observados de sedação leve, dores de cabeça e hipomania. No entanto, tanto a d-cicloserina quanto a lurasidona têm perfis de efeitos colaterais mais amplos em seus rótulos aprovados pela FDA e esses efeitos colaterais podem ser vistos à medida que mais pacientes são tratados com NRX-101.

Mecanismo de Ação

NMDA regula a velocidade dos pensamentos:
Muito pouco NMDA atividade > Aumento da Ideação, alucinações, psicose
muito NMDA atividade > Redução de Ideação, depressão, suicídio

NRX-101, proprietário do duplo mecanismo de ação tem como alvo o NMDA e 5-HT2a receptores dois principais receptores no cérebro.

o receptor NMDA é um receptor de glutamato encontrado nas células nervosas. É fundamental para a função de memória, pois controla a sinalização do neurônio para o neurônio. O NMDA também regula diretamente um canal de íons de cálcio que controla a taxa de ideação (formação de novas idéias) no cérebro. A D-cicloserina, um dos ingredientes ativos do NRX-101, tem como alvo o receptor NMDA e modula a atividade NMDA, potencialmente promovendo um ritmo normal de geração de pensamento. Vários estudos em humanos demonstraram que a administração de D-cicloserina desencadeia um efeito antidepressivo. No entanto, nossa pesquisa em andamento indica que o tratamento requer administração com um antipsicótico para neutralizar os efeitos colaterais psicomiméticos.

o receptor 5-HT2a é um receptor acoplado à proteína G e um membro da família da serotonina. É conhecido por seu papel na mediação de certos efeitos antipsicóticos. A lurasidona, o outro ingrediente ativo do NRX-101, é um antagonista 5-HT2a atualmente aprovado como antipsicótico e indicado para depressão bipolar. Estudos de laboratório mostraram que a lurasidona e outros antagonistas do 5-HT2a têm um efeito sinérgico inesperado com a d-cicloserina, potencialmente aumentando o efeito antidepressivo, minimizando os potenciais efeitos colaterais psicomiméticos (alucinações).

a combinação proprietária da NRX-101 de D-cicloserina e lurasidona é projetada para ser tomada por via oral, todos os dias por aproximadamente seis semanas após uma infusão inicial única de NRX-100 (cetamina). Essa abordagem terapêutica pode oferecer um tratamento oral ambulatorial, com o potencial de estender significativamente o efeito antidepressivo/anti-suicida do NRX-100 (cetamina).

Dados Clínicos

resultados Completos da NRx da STABLE-B processo, uma fase 2 estudo conduzido sob FDA Boas Práticas Clínicas (BPC) foram apresentados no American College of Neuropsychopharmacology, em dezembro de 2019. A Food and Drug Administration dos EUA concedeu a designação Break Through Therapy (BTD) ao NRX-101 com base neste estudo.

a BTD é um processo destinado a acelerar o desenvolvimento e a revisão de medicamentos destinados a tratar uma condição grave e evidências clínicas preliminares indicam que a terapia pode demonstrar melhora substancial em relação aos medicamentos disponíveis em um(s) endpoint (s) clinicamente significativo (s).

neste estudo, 20 pacientes que apresentaram atendimento de emergência com depressão Bipolar grave e ideação suicida aguda foram inicialmente estabilizados com uma única infusão de cetamina intravenosa (NRX-100). Detalhes do estudo podem ser vistos em www.clinicaltrials.gov.3

após a estabilização, os pacientes foram aleatoriamente designados (2: 1) para NRX-101 ou para lurasidona isoladamente, a fim de manter a remissão da depressão e ideação suicida. Como pode ser visto na análise de linha superior mostrada abaixo, aqueles tratados com NRX-101 demonstraram um nível significativamente menor de depressão aos 14 dias, em comparação com aqueles tratados com lurasidona (P=0,03). Essa tendência persistiu em 42 dias (P=0,032).

recidiva em depressão ou suicídio foi observada em 2/5 dos pacientes Controle tratados com lurasidona, enquanto nenhum caso de recidiva foi observado em pacientes tratados com NRX-101, (P=.095). Não foram observados eventos adversos graves relacionados ao medicamento e não foram observados casos de alucinação na fase oral do estudo. Esta informação não constitui o perfil de segurança completo de qualquer braço no ensaio clínico.

os resultados de um estudo anterior foram publicados no Journal of Clinical Psychiatry em 2015. Neste estudo, pacientes com depressão Bipolar, que já estavam recebendo um antagonista 5-HT2a, receberam uma única infusão de cetamina IV seguida de D-cicloserina oral diária. Os resultados mostraram uma redução de >50% nos sintomas de depressão e uma redução de 75% na ideação suicida. O efeito terapêutico para esses pacientes foi mantido por oito semanas ou mais.4

dados pré-clínicos mostram que a combinação de lurasidona (e outros antagonistas de 5HT2a) e d-cicloserina levou a uma redução significativa na acatisia em comparação com o controle e com a lurasidona isoladamente. Essas descobertas são descritas em detalhes em vários registros de patentes dos EUA e ex-EUA. A acatisia é definida como um estado de agitação, angústia e inquietação que é um efeito colateral ocasional de drogas antipsicóticas e antidepressivas.

1. Pallaskorpi, et al. Doenças bipolares 2017; 19: 13-22
2. Zarate, C. et al. Psiquiatria biológica 2012; 71(11); 939-946
3. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02974010?term=stabil-b&rank=1
4. Kantrowitz, et al: J Psiquiatria Clínica 2015; 76(6): 737-738