Hope • Science • Life

NRX-101

en undersökande, snabb debut och ihållande behandling för bipolär Depression hos patienter med akut självmordstankar och beteende

NRX s investigational medicine regime NRX-100/NRX-101, om godkänd av US FDA och andra hälso-tillsynsmyndigheter, skulle vara den första medicinregimen för att behandla Suicidal bipolär depression. Idag är inget läkemedel godkänt för att behandla patienter med bipolär depression och självmordstankar och den enda FDA-godkända behandlingen för detta dödliga tillstånd är elektrokonvulsiv terapi (ECT), som har välkända negativa biverkningar.

NRX – 101 är en patenterad, oral fast doskombination av två FDA-godkända läkemedel: D-cykloserin, en NMDA-receptor modulator; och Lurasidon, en 5-HT2a-receptorantagonist som har tilldelats genombrottsterapi och ett särskilt Protokollavtal av FDA. NRX-101. Produkten har tilldelats en sammansättning av materiapatent på grund av den synergistiska verkningsmekanismen som upptäckts av Prof.Daniel Javitt, PhD, MD, genom vilken de två komponenterna i läkemedlet ses för att avbryta varandras biverkningar i laboratorieexperiment. Dr. Javitt rankas bland världens mest citerade forskare och var den första som erkände rollen som hjärnans NMDA-receptor i psykiatrisk sjukdom 1987 och har lett detta område av neurokemi med mer än 600 vetenskapliga publikationer som har citerats av 46 000 personer.

NMDA-antagonistläkemedel har nyligen blivit allmänt erkända för att behandla depression och självmord. Men de som direkt blockerar NMDA-kanalen, såsom ketamin och dextrometorfan, är välkända för att orsaka neurotoxicitet (dvs döda hjärnceller) och vara mycket beroendeframkallande. D-cykloserinkomponenten i NRX-101 har inte visat någon benägenhet för neurotoxicitet eller missbruk (missbruksansvar) i de standardlaboratorietester som krävs av FDA. NMDA-antagonistläkemedel har också hög potential att orsaka hallucination, vilket gör ketamin och dextrometorfan populära som missbruksmedel. Den patenterade upptäckten bakom NRX-101-patentet visar delvis att lurasidonkomponenten i NRX-101 blockerar potentialen för D-cykloserin att orsaka hallucination i laboratorieexperiment och hallucination har inte setts i samband med NRX-101 i humana kliniska prövningar.

FDA tilldelade genombrott Terapi beteckning till NRX – 101 för ” behandling av svår depression och akut självmordstankar och beteende hos patienter med bipolär depression efter initial stabilisering med ketamin eller annan effektiv terapi.”NRX: s intitiella fas 3-studier av NRX-101 riktar sig till både patienter som är i akutvård med aktiv självmordstankar och kräver en initial enstaka dos ketamin (NRX-100) för att stabilisera deras tillstånd och även patienter som behandlas i öppenvården som har mindre akut självmordstankar.

potentiella kliniska fördelar med NRX-100 / NRX-101, som för närvarande studeras i kliniska prövningar, inkluderar:

• särskilt fokus på bipolär Depression hos patienter med ASIB: mer än 50% av individer med bipolär sjukdom försöker självmord under sin livstid.1 läkemedel som för närvarande är godkända är indicerade för egentlig depression (MDD), behandlingsresistent Depression (TRD) och andra former av depression.
• potentiell snabb stabilisering för patienter efter en enstaka dos av NRX-100 (ketamin): den sekventiella medicinbehandlingsregimen* kräver endast en enda, initial administrering av NRX-100 (ketamin). I kliniska studier har ketamin visat snabba, antidepressiva / Anti-suicidala effekter.2 ketamin kan orsaka dissociativa effekter( hallucinationer); upprepad administrering kan ytterligare öka dessa dissociativa effekter..
  
• bekvämlighet: till skillnad från andra behandlingar utvecklas NRX-101 för att möjliggöra behandling på poliklinisk basis, efter en initial stabilisering med NRX-100 (ketamin) eller annan effektiv terapi.

säkerhetshänsyn för NRX-101 hittills har begränsats till observerade biverkningar av mild sedering, huvudvärk och hypomani. Men både d-cykloserin och lurasidon har bredare biverkningsprofiler i sina FDA-godkända etiketter och dessa biverkningar kan ses som fler patienter behandlas med NRX-101.

verkningsmekanism

NMDA reglerar tankens hastighet:
för lite NMDA-aktivitet > ökad Ideation, hallucinationer, psykos
för mycket NMDA-aktivitet > minskad Ideation, depression, självmord

NRX-101S proprietära dubbla verkningsmekanism riktar sig mot NMDA-och 5-HT2a-receptorerna-två nyckelreceptorer i hjärnan .

NMDA-receptorn är en glutamatreceptor som finns i nervceller. Det är avgörande för minnesfunktionen eftersom den styr signalering från neuron till neuron. NMDA reglerar också direkt en kalciumjonkanal som styr ideationshastigheten (bildandet av nya ideer) i hjärnan. D-cykloserin, en av de aktiva ingredienserna i NRX-101, riktar sig mot NMDA-receptorn och modulerar NMDA-aktivitet, vilket potentiellt främjar en normal takt för tankegenerering. Flera humana studier har visat att administrering av D-cykloserin utlöser en antidepressiv effekt. Vår pågående forskning tyder dock på att behandlingen kräver administrering med ett antipsykotiskt medel för att motverka de psykomimetiska biverkningarna.

5-HT2a-receptorn är en g-proteinkopplad receptor och en medlem av serotoninfamiljen. Det är känt för sin roll i att förmedla vissa antipsykotiska effekter. Lurasidon, den andra aktiva ingrediensen i NRX-101, är en 5-HT2a-antagonist som för närvarande är godkänd som antipsykotisk och indikerad för bipolär depression. Laboratoriestudier har visat att Lurasidon och andra 5-HT2a-antagonister har en oväntad synergistisk effekt med D-cykloserin, vilket potentiellt förbättrar den antidepressiva effekten samtidigt som de potentiella psykomimetiska (hallucinationer) biverkningarna minimeras.

NRX-101: s egenutvecklade kombination av D-cykloserin och Lurasidon är utformad för att tas oralt, varje dag i cirka sex veckor efter en initial, enda infusion av NRX-100 (ketamin). Detta terapeutiska tillvägagångssätt kan erbjuda en oral, poliklinisk behandling, med potential att avsevärt förlänga NRX-100 (ketamin) antidepressiva/Anti-suicidala effekt.

kliniska Data

fullständiga resultat från NRXS STABIL-B-studie, en fas 2-studie som genomfördes under FDA Good Clinical Practices (GCP) presenterades vid American College of Neuropsychopharmacology i December 2019. US Food and Drug Administration beviljade Break Through Therapy Designation (BTD) till NRX-101 baserat på denna studie.

en BTD är en process som är utformad för att påskynda utvecklingen och granskningen av läkemedel som är avsedda att behandla ett allvarligt tillstånd och preliminära kliniska bevis tyder på att behandlingen kan visa väsentlig förbättring jämfört med tillgängliga läkemedel på kliniskt signifikant endpoint(er).

i denna studie stabiliserades 20 patienter som presenterades för akutvård med svår bipolär Depression och akut självmordstankar initialt med en enda infusion av intravenös ketamin (NRX-100). Studiedetaljer kan ses på www.clinicaltrials.gov.3

efter stabilisering tilldelades patienterna slumpmässigt (2: 1) till antingen NRX-101 eller till lurasidon enbart för att upprätthålla remission från depression och självmordstankar. Som framgår av top-line-analysen som visas nedan visade de som behandlades med NRX-101 en signifikant lägre nivå av depression vid 14 dagar jämfört med de som behandlades med lurasidon (P=0, 03). Denna trend kvarstod vid 42 dagar (P=0.032).

återfall i antingen depression eller suicidalitet sågs hos 2/5 av kontrollpatienterna behandlade med lurasidon, medan inga fall av återfall sågs hos patienter behandlade med NRX-101, (P=.095). Inga läkemedelsrelaterade allvarliga biverkningar observerades och inga fall av hallucination sågs i den orala läkemedelsfasen av studien. Denna information utgör inte den fullständiga säkerhetsprofilen för någondera armen i den kliniska prövningen.

resultat från en tidigare studie publicerades i Journal of Clinical Psychiatry 2015. I denna studie fick patienter med bipolär Depression, som redan fick en 5-HT2a-antagonist, en enda infusion av IV-ketamin följt av daglig oral D-cykloserin. Resultaten visade en >50% minskning av symptom på depression och en 75% minskning av självmordstankar. Den terapeutiska effekten för dessa patienter kvarstod i åtta veckor eller längre.4

prekliniska data visar att kombinationen av lurasidon (och andra 5ht2a-antagonister) och D-cykloserin ledde till en signifikant minskning av akatisi jämfört med kontroll och med lurasidon enbart. Dessa resultat beskrivs i detalj i flera amerikanska och tidigare amerikanska patentansökningar. Akathisia definieras som ett tillstånd av agitation, nöd och rastlöshet som är en tillfällig bieffekt av antipsykotiska och antidepressiva läkemedel.

1. Pallaskorpi, et al. Bipolära störningar 2017; 19: 13-22
2. Zarate, C. et al. Biologisk psykiatri 2012; 71(11); 939-946
3. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02974010?term=stabil-b&rank=1
4. Kantrowitz, et al: j klinisk psykiatri 2015; 76(6): 737-738